整体评估,分层施治慢加急性肝衰竭的免疫

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慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure，ACLF)是多种因素引起的肝脏严重损害的一组临床症候群。在ACLF发病过程中，免疫功能紊乱是导致疾病进展的重要因素，因此在传统治疗的基础上给予适当的免疫调节治疗，恢复机体的免疫功能，将有助于阻断感染与肝功能衰竭的恶性循环，改善预后，提高生存率。

由医院林炳亮教授主持参与的“胸腺肽α1治疗慢加急性乙肝肝衰竭疗效和安全性的随机对照研究”，初步结果显示，与对照组相比，常规综合治疗加用胸腺肽α1，可以显著提高患者的生存率。借此研究，围绕“我国ACLF的诊疗现状和最新进展”，《肝胆相照》平台有幸对林炳亮教授进行了专访，内容整理如下。

1、慢加急性肝衰竭（ACLF）的流行病学和疾病负担

林炳亮教授：肝衰竭病死率比较高，在我国是一个非常严重的健康问题。肝衰竭主要分为四种类型：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、ACLF以及慢性肝衰竭，其中ACLF占我国肝衰竭80%左右。中国约80%的ACLF与乙型肝炎病毒感染有关，随着抗病毒药物的广泛应用，乙型肝炎相关ACLF的比例有所下降，但仍是主要原因。

ACLF是临床急危重症，内科综合治疗时间长，需要花费几万甚至几十万元，如果肝移植的话，花费更高。总体来说，ACLF会给患者带来极大的生命威胁和沉重的经济负担。

2、我国ACLF的治疗现状和临床挑战

林炳亮教授：ACLF发病机制尚不完全清楚，缺乏有效的治疗手段是导致病死率高的重要原因。我们提出了包括免疫损伤、局部缺血缺氧和内毒素血症的“三重打击”假说，能够较为全面的概括肝衰竭发生发展过程中的病理生理机制。目前针对ACLF的治疗，除了肝移植之外，没有特效疗法。而肝移植存在价格昂贵、技术难度高、供体制约多等诸多问题，因此还是以内科综合治疗为主。

内科综合治疗方面，实际上我们做了很多的探索。首先是针对病因的治疗。在中国，以乙肝相关的ACLF为主，早期首选强效、低耐药、口服的核苷类药物抗病毒治疗，可以明显的降低ACLF的病死率，国内外专家在这方面取得了非常多的研究成果。其次，干细胞移植治疗方面，我们团队做了很多的工作，从年开始，探索干细胞移植治疗ACLF的方案，从自体干细胞，到异体干细胞，取得了一定的成效，结果提示可以明显的降低ACLF的病死率，相关研究成果也在Hepatology上发表。还有人工肝相关的治疗措施，我国也积累了很多的经验。综上，通过内科综合治疗多年的探索和国内外专家的努力，现在ACLF的病死率已经明显下降，由60%~80%下降到30%左右，取得了非常大的进步。

当然现在还有一些问题需要解决，ACLF患者的感染、免疫失衡等。研究表明，肝衰竭早期，机体处于系统性炎症反应综合征状态，免疫反应相对较强，而在病程的中晚期，进入免疫麻痹状态，部分患者机体对病原微生物的防御能力下降，而长时间的免疫麻痹，使得患者易于继发感染。因此，如何根据患者不同的免疫阶段，来选择免疫治疗，改善患者免疫状态，以及如何控制感染发生，是我们临床上面临的非常大的挑战，也是未来研究的一个方向。

3、胸腺法新等免疫调节治疗在ACLF中的治疗地位及使用时机

林炳亮教授：感染是ACLF中晚期患者的主要表现，机体处于严重免疫抑制状态（免疫麻痹），是感染发生和发展的主要机制。改善免疫功能紊乱或免疫麻痹是该疾病临床治疗的重要策略之一。免疫增强治疗，可提高机体免疫功能，增强抗生素作用，预防和控制感染，降低病死率。

免疫调节治疗的药物包括丙种球蛋白、粒细胞集落刺激因子、白蛋白、胸腺肽α1、干细胞等。其中最成熟的是胸腺法新，胸腺法新主要成份为胸腺肽α1，是由28个氨基酸组成的多肽，在80年代末90年代的时候已经进入国内。胸腺法新可促进前体细胞增殖和发育，无论对天然免疫还是特异性免疫，都有一定的促进免疫增强的作用，可以有效纠正病人的免疫状态。特别是对于控制感染的发生发展，最终提高患者生存率有很好的效果，获得了《肝衰竭指南（年版）》和《终末期肝病合并感染专家诊疗共识》的一致推荐。年我国发布的《肝衰竭诊疗指南》，已经将免疫治疗提到比较重要的一个位置。ACLF时，机体免疫功能低下，中后期处于免疫麻痹的状态。免疫调节治疗，可以改善患者免疫状态，有助于降低病死率、降低继发感染发生率。中华医学会感染病学分会年出台了《终末期肝病合并感染专家诊疗共识》，共识也参考国内外一些相关指南和共识，推荐在严重的感染时进行免疫增强治疗。

肝衰竭的治疗，我们一直强调“整体评估分层施治”这个理念。肝衰竭不仅仅是肝脏的问题，更是系统问题，特别是免疫功能的失衡，会导致全身免疫系统异常，所以我们要对患者进行整体评估。另外，还要分层施治。ACLF的发生、发展的过程有不同的阶段。前期和早期，处于免疫风暴期，用糖皮质激素类药物抑制相关的免疫反应，或者人工肝，都会取得比较好的治疗效果。而在肝衰竭中晚期，免疫麻痹，应以增强免疫功能为主，需要给予免疫增强剂以提高机体的免疫状态，比如胸腺素α1（日达仙）。因此，应根据患者不同的免疫阶段，来选择免疫治疗。

4、能否简单介绍一下目前您所开展慢加急性肝衰竭研究及预期结果

林炳亮教授：我们在做的“胸腺肽α1治疗慢加急性乙肝肝衰竭疗效和安全性的随机对照研究”，6月底已经入组完毕。患者发病两周后，开始注射胸腺法新。第一周，每日1.6mg皮下注射，每日一次。从第二周开始，每周两次，总共3个月。共入组例病人，除去入组后2周内死亡及肝移植病例，最终纳入疗效评估的，胸腺法新组51例，对照组54例，从初步的结果来看，胸腺法新组生存率明显高于对照组。

所以从临床结果来看，目前这个方案是可行的，但这是否是最优的方案，是否有更好的方案，涉及治疗的时间点、剂量，频率，疗程时间等很多因素，还需要更多、更大样本量的研究和探索。

专家简介

林炳亮主任医师，医学博士，博士生导师；中山大学附属三院感染科副主任；中华预防医学会感染病防控分会常务委员；广东省医学会感染病分会候任主任委员；中华医学会感染病学分会委员；《国际病毒病杂志》副总编辑；年获得“国之名医?优秀风范”提名；主要研究病毒性肝炎，肝硬化的诊治，肝衰竭和肝再生机制，终末期肝病新疗法的探讨和临床转化。主持和参与多项国家重大专项研究；在包括《Hepatology》等SCI期刊发表论文80多篇；获得广东省科学进步一等奖（），中华医学科技奖三等奖（）各一项。

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