助力临床医生发展
做有温度的肝病交流平台
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及肝内小叶间胆管的自身免疫性肝脏疾病，可发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。
熊去氧胆酸（UDCA）是用于PBC的一线治疗药物，可缓解疾病进程，但仍有高达40%的患者对UDCA应答不佳。
年美国食品药品监督管理局批准法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸（OCA）用于治疗UDCA无应答或不耐受的PBC患者。
其他药物如贝特类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及间充质细胞已逐步开展临床应用，为难治性患者带来希望。
—马雄
原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC），曾用名原发性胆汁性肝硬化，是一种主要累及肝内小叶间胆管的自身免疫性肝脏疾病，以中老年女性多见。患病率为（1.91～40.2）/10万，近年来发病率较前升高[1]，可能与得到诊断的患者增多以及熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）的应用延长了患者生存期有关[2]。PBC的早期症状主要是乏力和瘙痒，晚期可并发肝功能失代偿及门静脉高压等肝硬化表现，也可因胆汁淤积而发生高脂血症、脂溶性维生素缺乏和骨量减少等。
约55%的PBC患者可合并其他自身免疫性疾病，其中以干燥综合征最为常见，其次是雷诺综合征、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎和银屑病等。
PBC自然史大致分为四个阶段[3]:
第一阶段为临床前期：只有血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrialantibody，AMA）阳性，生物化学指标无明显异常；
第二阶段为无症状期：生物化学指标可有异常，无明显临床症状；
第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。从有症状出现起，平均生存时间为5～8年；
第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。此阶段以总胆红素（TBil）进行性升高为特点，当TBil达到34.2μmol/L时，平均生存时间为4年；达到.6μmol/L时，则提示患者进入终末阶段，平均生存时间为仅2年[4]。
PBC的诊断
符合三个标准中的两项即可确诊：
（1）反映胆汁淤积的生物化学指标如：碱性磷酸酶（ALP）升高；
（2）AMA/AMA-M2阳性；
（3）肝组织学检查有特征性胆管损害[5]。血清AMA是诊断PBC的特异性指标，尤其是AMA-M2亚型阳性率为90%～95%。AMA可比临床症状提前数年出现，对临床医生的诊断有很大帮助，但其阳性及滴度并不与疾病进展正相关。此外，有些患者的自身抗体AMA阴性，但其临床表现和肝组织学表现符合PBC，可诊断为AMA阴性PBC。这类患者的自然史和AMA阳性PBC患者类似，针对核小体的抗核抗体（ANA）和针对信使蛋白的抗-Sp和抗-gp对PBC诊断有较高的特异性（95%），有助于AMA阴性PBC的诊断[6-7]。
对于AMA阴性或转氨酶异常升高的患者，需行肝组织病理检查除外自身免疫性肝炎（AIH）、非酒精性脂肪性肝炎等疾病。此外，肝组织学检查有助于疾病的分期及预后的判断。
PBC的基本病理改变为肝内＜μm的小胆管非化脓性破坏性炎症，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。
Ludwig等[8]将PBC分为4期：
Ⅰ期胆管炎期、Ⅱ期汇管区周围炎症、Ⅲ期进行性纤维化期以及Ⅳ期肝硬化期。
其中，胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变，是PBC的特征性病变，可见于各期，但以Ⅰ、Ⅱ期多见。
我们课题组既往研究发现，未成熟树突状细胞在PBC患者肝脏肉芽肿的形成机制中发挥重要作用，运用树突状细胞经典标志物CD11c可显著提高PBC肉芽肿的检出率[9]。
PBC的治疗
1
基础治疗
UDCA作为PBC的一线用药，主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡、保护肝细胞和胆管细胞。
PBC一经诊断无论处于疾病哪一期都应立即启动UDCA治疗，推荐剂量为13～15mg·kg-1·d-1，分次或一顿口服，需长期治疗。三项大规模临床试验的综合分析已证实UDCA的安全性，改善肝脏血清学生物化学指标，显著延长无肝移植患者的生存期[10]，改善肝脏组织学表现[11]，延缓疾病进展，提高远期生存率。
服用UDCA且无肝硬化的PBC患者与健康对照人群相比，10年生存期并无明显差异[12]。然而，UDCA并不能缓解PBC相关的瘙痒、乏力及其他自身免疫性疾病症状[13]，且有高达40%的患者对UDCA治疗反应不佳[14]，大部分为进展期患者。
此类患者有较大风险发展为肝硬化及发生肝癌[15]，与UDCA应答良好的患者相比，生存率明显下降。
目前国际上有多种评价UDCA治疗应答的标准。
年巴塞罗那标准：
UDCA治疗1年后，ALP较基线水平下降＞40%或恢复至正常水平[14]。
年巴黎I标准：
UDCA治疗1年后，ALP≤3×正常值上限（upperlimitofnormal，ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2×ULN，TBil正常水平[16]。
近年研究又推出GLOBE评分[17]及UK-PBC评分预测模型[18]。其中GLOBE评分模型参数包括基线年龄及UDCA治疗12个月后的TBil、ALP、血小板和白蛋白，UK-PBC模型参数包括基线白蛋白及血小板计数以及UDCA治疗12个月后的ALP、丙氨酸氨基转移酶（ALT）/AST、TBil，这两个模型适用于UDCA治疗后对生存率的预测，我们课题组也对这两个风险评分系统进行了验证，发现其可以较好地评估患者预后，具有很好的敏感性、特异性和灵活性[19]。
影响UDCA应答的因素包括发病的年龄、性别，以及肝脏硬度、有无肝硬化和门静脉高压、胆管消失等[20]。
同时我们课题组发现PBC患者中肠道菌群多样性显著下降；总体菌群结构发生明显偏移，而UDCA治疗后的患者菌群部分恢复，肠道菌群有望用来干预治疗效果，为PBC治疗提供新的思路[21]。对UDCA应答欠佳的患者，目前尚无统一治疗方案，有些药物在临床研究中显示出一定的疗效，可考虑用于此类患者的治疗，但长期疗效仍需进一步验证。
2
奥贝胆酸
奥贝胆酸（obeticholicacid，OCA）或6-乙基鹅去氧胆酸作为人体初级胆汁酸鹅去氧胆酸的一类新型衍生物，是法尼酯X受体（farnesoidXreceptor，FXR）激动剂。
FXR是表达在肝脏和肠道的核受体，在调节胆汁酸的产生及肝肠循环中起重要作用，也可以调节肝脏炎症、纤维化及再生。OCA是鹅去氧胆酸激活FXR的倍，因此，OCA可以有效地促进胆汁排泄而保护肝细胞。
一项评估OCA治疗有效性和安全性的双盲研究[22]，共纳入例对UDCA应答欠佳的PBC患者，在同时服用UDCA的情况下，分别给予患者三个月3种不同的OCA剂量（10、25、50mg）或者安慰剂，服用OCA的患者与安慰剂组相比ALP水平下降明显，γ-谷氨酰转移酶（GGT）以及ALT水平也明显下降，其主要的不良反应为瘙痒，在10、25、50mg的剂量下发生率分别是47%、87%、80%，安慰剂组是50%。Ⅲ期临床研究结果显示，OCA联合UDCA治疗12个月，安慰剂组中有10%的患者达到治疗终点（ALP到1.67倍ULN以下或者从基础水平降低15%，TBil正常），而5～10mgOCA组为46%，10mgOCA组为47%。安慰剂组ALP水平较治疗前下降5%，5～10mgOCA组下降33%，10mgOCA组下降39%[23]。
年欧洲肝脏病学会推荐口服OCA联合UDCA用于对UDCA应答不佳的PBC患者，或单药用于无法耐受UDCA的PBC成人患者，推荐剂量为初始剂量5mg；根据6个月后的耐受性逐渐加量至10mg[24]。
对于OCA单药用于PBC的随机对照试验发现，服用3个月后10mgOCA组ALP较基线水平下降53.9%，50mgOCA组下降37.2%，安慰剂组下降0.8%，与观察6年的结果相似，证实了OCA单药对于UDCA无应答以及不耐受患者的有效性[25]。
OCA的主要不良反应为剂量依赖性瘙痒，可通过口服抗瘙痒药物或者停止服用OCA缓解，同时服用OCA的患者可有血清高密度脂蛋白的降低以及低密度脂蛋白的升高，现在还不能明确是否会加重心血管疾病的风险。
3
贝特类药物
贝特类药物用于高脂血症患者降低血清甘油三脂和升高高密度脂蛋白水平。近期研究表明，贝特类药物作为核受体过氧化物酶增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPAR）α的激动剂，可调节胆汁酸代谢。日本学者在年报道苯扎贝特是首个用于PBC患者的贝特类药物[26]。
我们课题组发现，对UDCA不完全应答的PBC患者，每日联合应用mg非诺贝特可明显改善生物化学和免疫性指标，提高患者的总体应答率[27]。
一项荟萃分析显示，UDCA联合非诺贝特较UDCA单药治疗能改善患者ALP、GGT、免疫球蛋白M（IgM）及甘油三酯的水平，但对皮肤瘙痒及ALT水平的改善无统计学差异[28]。
另一项荟萃分析显示UDCA联合苯扎贝特治疗可改善ALP、GGT、ALT、IgM、甘油三酯及总胆固醇[29]，对病死率及皮肤瘙痒无明显改善，而且苯扎贝特不良反应较对照组高，在治疗过程中应监测其不良反应。
4
布地奈德
布地奈德是第二代皮质类固醇激素，具有抗炎作用，口服后90%的药物在肝脏内代谢，亲和力较好，对其他系统作用较小。最先使用布地奈德的双盲研究认为UDCA联合布地奈德治疗可使肝脏的生物化学指标及组织学得到明显好转[30]。
而随后一项研究发现UDCA联合布地奈德治疗与单纯UDCA治疗生物化学指标改善差异不大，且腰椎骨密度明显降低[31]。
另一项在难治性Ⅰ～Ⅲ期PBC患者中的研究结果提示布地奈德可改善组织学表现，而骨密度并无明显降低[32]。在监测骨密度的情况下，布地奈德（6～9mg/d）对早期PBC患者是安全有效的，但布地奈德可能增加门静脉血栓的形成，在有肝硬化或门静脉高压表现时不推荐使用。
推荐阅读
肝衰竭危重症的ICU救治讲课视频出炉啦！快来学习
详细解读“肝癌”的MR表现
部分来源：网络
当前时间： 
E-Mail: