原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一种主要累及中年女性的慢性胆汁淤积性肝病,其主要病里表现为肝内小胆管进行性非化脓性破坏伴门脉炎症性改变,最终导致肝纤维化及肝硬化,临床表现为慢性胆汁淤积,晚期可出现肝功能衰竭与门脉高压等征象。一般认为PBC是一种自身免疫性疾病,其主要证据包括小胆管破坏处有T细胞活化,胆管上皮细胞表达特异性自身抗体,以及常合并其他自身免疫性疾病。抗线粒体抗体(AMA)检测对PBC诊断价值很大,其中M2亚型最具特异性。熊去氧胆酸是目前唯一确证对PBC有效的药物,晚期PBC患者往往需要肝移植。
值得说明的是,本病如能在早期得到及时诊断且经过UDCA的规范治疗,则大部分患者不一定会发展至肝硬化,而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名称中的“肝硬化"往往给患者带来很大的精神负担及工作、生活和社交等方面的困扰。因此,国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原发性胆汁性胆管炎”(primarybiliarycholangitis，PBC)。
一、流行病学
PBC主要累及中年女性,平均发病年龄约为50岁,发病年龄介于20~93岁,男女性别比约为1:9。全世界PBC年发病率一般约为4~24/万,在白种人中较高,发病率最高的地区为欧洲的英国和斯堪的纳维亚半岛,年发病率在20/万以上。据估计英国现存~例PBC患者,美国约例。在20世纪前报道PBC的主要为欧美国家,随着PBC诊断技术的进步,全世界其他地区报道PBC正逐渐增多。过去认为在亚洲人群中PBC发病率低,目前我国报道的PBC累计已约例,说明PBC在中国人中并不罕见,但目前还没有大规模的流行病学研究报道。
迄今为止有数项大规模的流行病学研究报道了PBC的危险因素。挪威一项病例对照研究报道吸烟和银屑病是PBC的危险因素,湿疹是显著的保护因素。美国一项研究显示合并其他自身免疫疾病(尤其是自身免疫性甲状腺炎)、吸烟、扁桃腺切除术史和女性生殖道或尿道感染是PBC的危险因素。还有其他一些研究报道饮酒、带状疱疹、慢性支气管炎、甲型肝炎、高脂饮食和阑尾切除术史等也可能是PBC的危险因素,但未得到进一步证实。
二、发病机制
虽然目前本病发病机制尚未完全明确,但一般认为PBC与自身免疫密切相关。本病常与其他自身免疫性疾病并存,如自身免疫性肝炎、风湿性关节炎、干燥综合征和硬皮病等。
(一)遗传因素
自身免疫性肝病有家庭聚集倾向,尤其是母女间,PBC一级亲属患病率为/000,约为普通人群的倍。人类的组织相容性复合物(MHC)称为人类白细胞抗原(HLA),HLA作为自身免疫性肝病的遗传背景早已得到公认,PBC与HLAII类基因密切相关。许多研究显示，非MHC基因也参与自身免疫性肝病的发病。
(二)自身抗体
PBC患者血清中几乎均存在AMA,M2亚型为PBC特异性抗体,研究表明胆管上皮细朐的线粒体内膜的2-酮酸脱氢酶(OADC)是T细胞作用的靶抗原,主要包括丙酮酸脱氢酶E2(PDC-E2),支链丙酮酸脱氢酶(BCOADC)、酮戊二酸脱氢酶(20GDC)等,以PDC-E2最为重要。有些学者认为,胆管上皮细胞表达有多聚免疫球蛋白A(plgA)受体,可以跨细胞转运IgA,而M2抗体是分泌型IgA抗体,它与plgA结合,通过胞饮作用进人细胞内,被分泌到胆汁M2抗体在穿细胞的过程中与胞内自身抗原结合,形成抗原抗体免疫复合物,同时引起胱天蛋白酶活化,导致胆管上皮细胞的凋亡。PBC患者胆管上皮细胞顶端有OADC抗原表达,以及MHCI和II类分子表达,此类细胞可以成为抗原提呈细胞,激活淋巴细胞。此外,有研究发现在胆管上皮细胞还有细胞间黏附分子1和T细胞刺激因子B7的表达。这些发现说明,只要条件合适,PBC患者体内就有针对胆管上皮细胞的免疫破坏发生。汇管区的淋巴细胞浸润除T细胞以外,还有B细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞等。
对PBC患者抗核抗体(ANA)的研究发现,在超过50%患者中出现PBC特异性ANA,如抗p、抗sp等。gp存在于核包膜型ANA中,抗gp阳性诊断PBC的特异度达99%;sp存在于多核点型ANA中,27%的PBC患者中抗gp阳性。临床上若AMA阴性也不能完全除外PBC的诊断,在M2阴性的PBC患者中,抗sp与抗gp阳性有意义,在48%的AMA阴性患者中可出现抗sp,在20%的AMA阴性的患者中可出现抗gp。
(三)分子模拟机制
分子模拟是指病原体感染机体时,由于病原体的某些抗原表位与人体组织蛋白的抗原表位相同或相似,导致病原体刺激机体产生的激活淋巴细胞或抗体与组织抗原发生交叉反应,引起组织、器官的损伤。病原体和化学物品可能通过分子模拟导致免疫耐受丧失,参与自身免疫性肝病的发病,而抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体、化学物品发生交叉反应是分子模拟机制的核心。
病原微生物感染是否参与自身免疫性肝病的发病一直存在争议,而分子模拟学说的提出为其提供了支持。抗线粒体抗体最主要的抗原组分是PDC-E2,特别是硫辛酸结合位点在物种进化过程中高度保守,从而为病原微生物通过分子模拟参与PBC发病提供了可能。有研究报道PBC患者的血清能与大肠埃希菌的PDC-E2发生反应,由此推测PBC可能与大肠埃希菌感染有关。有研究发现PBC患者的血清可识别分子量为65kD的分枝杆菌热休克蛋白,该蛋白与人类PDC-E2有同源性,提示分枝杆菌也可能通过分子模拟参与PBC发病。最近免疫组化发现，许多PBC患者血清对逆转录病毒蛋白具有反应性,提示病毒感染或人类内源性逆转录病毒的激活可能是诱发PBC的机制之一。
(四)化学因素
除了病原微生物,某些化学物品也可能通过分子模拟机制诱发自身免疫性肝病,这些化学物品通过修饰自身蛋白或与自身蛋白结合,当足够量的自身蛋白分子结构改变时,就能诱导免疫应答发生。而这种免疫应答除了识别分子结构已变的自身蛋白,还识别分子结构未变的自身蛋白,从而导致交叉反应发生。许多化学物品在肝脏代谢,因此增加了自身免疫肝病的发生率,这种交叉反应在PBC的发病机制中有重要意义。PDC-E2的内侧硫辛酰区有可能被外源化学物品修饰,引起分子结构改变,从而触发免疫应答。有学者用人工合成的PDC-E2的内侧硫辛酰区取代硫辛酸的部分结构,模拟外源化学物品来诱导硫辛酰半抗原的产生,并用PBC患者血清对这些结构的反应性予以定量,得到了肯定的结果,支持了化学物品通过分子模拟参与PBC发病的学说。近年来报道替尼酸、双肼屈嗪、氟烷、米诺环素、呋喃妥因等药物可诱发自身免疫性肝病,关系最密切的是PBC。
三、病理学
PBC典型病理表现为非化脓性损伤胆管炎,以破坏小胆管为主。肉眼可见肝脏肿大,表面平滑或呈细颗粒状,随疾病进展表面呈结节状。镜下主要表现为中间胆管的慢性非化脓性破坏性变化,小叶间胆管减少,并可出现肉芽肿样变。根据汇管区病变可分为四期,但各期表现可有交叉重叠:
I期(胆管炎期):胆管炎症损伤及坏死,胆管细胞皱缩出现空泡样变,可出现肉芽肿样病变,后者主要由淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸细胞及巨细胞组成。
II期(胆管增生期):炎症由门静脉三角区向四周扩散,并出现胆汁性碎片样坏死,表现为特征性的门脉周围肝细胞空泡样变性以及巨噬细胞浸润,并出现成纤维细胞和胶原增加。病变更广泛,正常胆管数减少,不典型胆管数增加。
III期(纤维化期):表现为进展性纤维化和瘢痕,相邻门静脉之间出现桥样纤维间隔,此外还有胆汁淤积的证据。
IV期(肝硬化期):汇管区间的纤维间隔延伸、相互连接,纤维组织向小叶内伸展分割肝小叶,出现局部肝细胞坏死和大小不等的结节。
对于AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的患者,肝活检对诊断并非必须。由于PBC的组织学表现主要为胆管破坏,因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为四期,但在同一份活检标本上可合并不同时期的表现。
病理改变（中国PBC诊断与治疗共识）PBC的基本病理改变为肝内μm的小胆管的非化脓性破坏性炎症,导致小胆管进行性减少,进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化,最终可发展至肝硬化。Ludwig等将PBC分为4期:
I期:胆管炎期。汇管区炎症,淋巴细胞及浆细胞浸润,或有淋巴滤泡形成,导致直径μm以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变(floridductlesion),是PBC的特征性病变。可见于各期,但以I期、II期多见。
II期:汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少,有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代,这些炎性细胞常侵入临近肝实质,形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不断减少,汇管区周围可出现细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生,常伸入临近肝实质破坏肝细胞,形成细胆管性界面炎,这些改变使汇管区不断扩大。
III期:进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化,使汇管区扩大,形成纤维间隔并不断增宽,此阶段肝实质慢性淤胆加重,汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。
IV期:肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节,结节周围肝细胞胆汁淤积,可见毛细胆管胆栓。
四、临床表现
约25%的患者在诊断PBC时无症状,症状主要由长期胆汁淤积引起,随着诊断技术的进步,患者在诊断PBC时无症状的比例正逐渐增加。最近有国内研究汇总例PBC患者的资料,显示较为常见的症状体征主要为:乏力72.40%,黄疽67.41%,食欲缺乏68.58%,瘙痒45,60%,脾大57.53%,肝大43.56%,腹水18.45%。PBC可能伴随的其他自身免疫性疾病有:硬皮病、甲状腺功能失调、干燥综合征、CREST综合征、类风湿关节炎、炎性肠病和肾小管中毒等。近年研究发现PBC合并自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)并不罕见,国外报道合并率为8.4%。
根据PBC病程进展的自然经过,一般可分为以下四个时期:①肝功能正常无症状期:本期多可检测到AMA阳性,肝脏活检已提示或符合PBC表现,但也可能为正常。本期5年存活率为95%以上,这种无症状期持续约6年。②肝功能异常期:主要表现为肝功能检查出现异常,约80%患者在5年内出现症状与体征,患者诊断PBC多处于此期,从诊断到死亡的平均时间为8~12年。③症状期:此时患者出现典型症状与体征,但肝功能尚可代偿,突出表现是瘙痒和疲劳,可有不同程度的黄疸。于此期诊断的患者到死亡时间为5~10年,5年存活率约为50%。④肝功能失代偿期:主要为肝功能失代偿表现,如黄疸、腹水、静脉曲张破裂出血、肝性脑病等,于此期诊断的患者到死亡时间为3~5年。
另胆汁淤积症相关表现（中国PBC诊断和治疗共识）
1骨病PBC患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补充钙和维生素D而纠正。PBC患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配的健康人群。文献报道PBC患者骨质疏松的发生率为14%~52%,骨量减少发生率为30%~50%。绝经后老年女性、体质量指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病情重的患者骨质疏松发生率更高。
2脂溶性维生素缺乏PBC患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良,但临床上脂溶性维生素A、D、E和K的明显缺乏并不常见。维生素A、D、E和K水平的降低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。
3高脂血症PBC患者常伴有高脂血症,胆固醇和甘油三酯均可升高,但典型表现为高密度脂蛋白胆固醇升高。目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性，通常并不需要降脂治疗,但当患者存在其他心血管危险因素时,在适当的监测下,应用他汀及贝特类药物也是安全的。
五、实验室检查
(一)生化检查
血清碱性磷酸酶(ALP)及γ谷氨酰转肽酶(GGT)升高(常高于正常值2~10倍)是PBC最常见的生化异常,肝功能受损时还可见丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)中度升高,但对判断预后价值不大。诊断PBC时多数患者胆红素水平处于正常范围,以后随着肝脏组织学进展逐步升高,高胆红素血症多为PBC的晚期表现,并是判断预后的重要指标。患者诊断PBC时多伴血清胆固醇水平升高,但无特异性。病程晚期还可出现血清白蛋白降低、凝血酶原时间延长等肝功能失代偿的表现。
(二)AMA
血清AMA阳性是PBC的重要免疫学标志,且AMA出现早于临床表现。PBC患者AMA阳性率(滴度1:40)高达95%左右,即使无症状患者阳性率亦达90%以上。而低滴度(1:40)AMA阳性对PBC诊断的特异性不高,在复测时可能会转为阴性,需进一步随访。
有部分PBC患者虽然存在典型的组织病理学特点,但血清中检测不到AMA,这种情况有时又称为自身免疫性胆管炎(AIC)。AIC有与PBC类似的病理学表现,而且其病程、细胞浸润表型以及肝内AMA的分布亦与PBC类似。有研究表明AIC患者的AMA阴性并非是真正阴性,如果采用免疫印迹法或采用表达PDC-E2,BCOADC-E2及OGDC-E2的自身表位的线粒体抗原克隆可检出AMA阳性,但也确实存在一部分AMA阴性的AIC患者,所以目前仍将AIC视为PBC的一种亚型。有研究报道AMA阳性患者合并其他自身免疫性疾病的比例显著高于AMA阴性的患者,最多见的是硬皮病。但AMA阳性和AMA阴性患者的自然病程和伴随的自身免疫状态均极为相似。
AMA家族包括M1~M9共9个亚型,其中M2对PBC特异度、灵敏度均达95%以上,AMA-M2阳性可作为PBC的血清学诊断标志物。第二医院曾把AMA-M2用于PBC的筛查,在名健康体检者发现8例AMA-M2阳性,7女1男,年龄均在40岁以上,4名有不明原因ALP及GGT升高,其中2名进一步行肝活检得到证实,说明在我国普通人群中无症状PBC者并不罕见。鉴于AMA及M2亚型的诊断价值,目前一般临床如符合肝内胆汁淤积,并排除胆道梗阻,AMA及M2强阳性,即可诊断PBC,不一定需要肝活检。我们的研究显示M4常与病情活动有关,M4阳性者ALP、GGT以及胆红素水平多高于阴性者,M9多反映PBC早期。
但AMA阳性也可见于其他疾病，如AIH患者或其他原因所致的急性肝功能衰竭（通常一过性阳性）。此外AMA阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。
(三)其他自身抗体
PBC患者血清除了出现AMA外,还可见抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体,抗着丝点抗体、抗血小板抗体、抗组胺抗体、抗甲状腺抗体、抗ACTH受体抗体等。约50%的PBC患者抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性,AMA阴性PBC患者抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性率均高于AMA阳性患者。对于AMA阴性患者,抗核抗体可能是确诊PBC唯一的血清免疫学线索。
有研究表明，Gp抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素，而抗着丝点抗体与门脉高压有关。
(四)免疫球蛋白
PBC患者免疫球蛋白升高以IgM为主,IgA通常正常,但也有IgA缺乏的报道。免疫球蛋白的检测一般仅用于PBC可疑病例。AMA阴性患者免疫球蛋白升高多以IgG为主,而IgM升高不常见。但IgM升高也可见于自身免疫性疾病、感染性疾病，因此缺乏诊断的特异性。
六、诊断要点
(1)以中年女性为主,其主要临床表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏,可伴有多种自身免疫性疾病,但也有很多患者无明显临床症状。
(2)生物化学检查:ALP、GGT明显升高最常见;ALT,AST可轻度升高,通常为2~4xULN。
(3)免疫学检查:免疫球蛋白升高以IgM为主,AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查,其中以第2型(AMA-M2)最具特异性。
(4)影像学检查:对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查;超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者,可诊断PBC。
(5)肝活组织病理学检查:AMA阴性者,需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。
推荐意见
(1)病因不明的ALP和(或)GGT升高,建议常规检测AMA和(或)AMA-M2(AI)。
(2)对于AMA和(或)AMA-M2阳性的患者,肝穿刺组织病理学检查并非诊断所必需。但是AMA/AMA-M2阴性患者,或者临床怀疑合并其他疾病如AIH、非酒精性脂肪性肝炎,需行肝穿刺活组织病理学检查(C1)。
(3)符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC(A1):①反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高。②血清AMA或AMA-M2阳性。③肝脏组织病理学符合PBC。
(4)肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标(C2)。
七、ＰＢＣ治疗（美肝PBC实践指导）
（一）熊去氧胆酸（UDCA）
UDCA是PBC的一线治疗药物，推荐剂量为13-15ｍｇ/（ｋｇ·ｄ），分次或１次顿服，其作用机制包括：促进胆汁分泌、细胞保护、抗炎和免疫调节作用。研究表明UDCA治疗可显著改善患者的生化指标，提高生存率。然而，也有一些荟萃分析对此结论提出了质疑，可能与其纳入了短期研究以及UDCA剂量不足的研究有关。
UDCA可以减少PBC患者对肝移植的需求。一项纳入了例患者的大型国际荟萃分析发现，UDCA可显著改善PBC患者5、10和15年的非肝移植生存率。UDCA可用于任何阶段PBC的治疗，但组织学早期患者获益更大。
UDCA治疗剂量非常重要。有研究表明13-15ｍｇ/（ｋｇ·ｄ）明显优于5-7ｍｇ/（ｋｇ·ｄ）和23-25ｍｇ/（ｋｇ·ｄ）。消胆胺、胆汁酸螯合剂以及一些抗酸剂可能干扰UDCA吸收，同时服用时需间隔1h以上。肝、肾疾病患者无需调整剂量。
血清ALP和TBil是评价预后的重要指标。肝生化改善可出现在治疗后数周，90%发生于治疗后6-9个月内，约20%患者2年后肝功能正常。目前有多种评价UDCA生化应答的二元标准，约有40%的患者对UDCA治疗应答不佳。其次，基于连续变量的评分系统也相继被开发用于预后评估。此外，瞬时弹性成像也可用于PBC患者的风险分层。一项研究表明，肝硬度＞9.6ｋPa者进展为失代偿期、死亡或肝移植的风险升高5倍。肝活组织检查不推荐作为评价疗效的指标。
UDCA治疗可降低血清低密度脂蛋白水平，降低静脉曲张发生风险，减缓组织学进展，但不能改善乏力、瘙痒、自身免疫相关表现和骨病。
UDCA的不良反应较少，体质量增加、腹泻、脱发均不常见。
对UDCA生物化学应答欠佳的PBC的治疗（中国PBC诊断和治疗共识）
目前国际上有多种评价UDCA治疗后生物化学应答的标准。例如,年Pares等提出的巴塞罗那标准:经UDCA治疗1年后,ALP较基线水平下降40%或恢复至正常水平。年Corpechot等提出巴黎I标准:UDCA治疗1年后,ALP3xULN,AST2xULN,胆红素1mg/dl。年Corpechot等提出的针对早期PBC(病理学分期为I~期)的巴黎II标准:UDCA治疗1年后,ALP及AST1.5xULN,总胆红素正常。最近一项国际性多中心临床研究,以欧美8个国家的例患者为研究对象,发现开始治疗的年龄,以及治疗1年后的胆红素、白蛋白、ALP、血小板计数是死亡和肝移植的独立预测因素,并据此建立了旨在评估疗效和指导治疗方案调整的PBC全球评分(GLOBEscore)。
我国研究表明,出现临床症状后才就诊、生物化学指标明显异常以及自身免疫特征较多者,对UDCA的应答欠佳。此外,我国学者还发现,评估UDCA生物化学应答的时间可由1年提前到6个月,以便及时发现生物化学应答欠佳的患者并给予治疗。
（二）奥贝胆酸（OCA）
年5月OCA被批准用于UDCA治疗1年后应答不佳或不能耐受的患者。OCA是一种法尼醇Ｘ受体（FXR）激动剂，其效力是内源性配体鹅去氧胆酸的倍，通过FXR激活调节胆汁酸的合成、吸收、转运和分泌。动物研究中发现FXR活化具有抗纤维化和抗炎作用。
OCA可显著降低血清ALP水平，其他肝生化指标和炎症指标也有一定改善，但瘙痒是OCA最严重的不良反应，且瘙痒发生呈剂量依赖性。有数据表明UDCA联合OCA可降低失代偿期肝硬化、肝细胞癌、肝移植和肝脏相关死亡的15年累积发病率。
OCA的推荐起始剂量为5ｍｇ/ｄ，治疗3个月后，如果肝生化指标仍然异常且患者耐受良好，剂量可增加至10ｍｇ/ｄ。OCA在失代偿期肝硬化中的益处尚未确定。此外，年9月美国食品和药物管理局发布了关于OCA在中度至重度肝损伤（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ－ＴｕｒｃｏｔｔｅＢ或Ｃ级）患者中给药的警告。因此，不建议在失代偿期PBC患者中使用OCA。
（三）食物和草药
对于PBC患者的饮食没有具体建议，但不推荐使用未经烹煮的海鲜或未经巴氏杀菌的牛奶。
水飞蓟素与UDCA联用，未发现额外受益。尚无其他草药产品的临床安全性或疗效性证据。
（四）具有前景的新药
非诺贝特和苯扎贝特可显著降低血清ALP水平。但老年患者和肝纤维化评分较低的患者使用苯扎贝特可能更易获益。此外，大多数瘙痒患者使用苯扎贝特后瘙痒症状显著改善。
UDCA联合苯扎贝特可显著改善肝生化指标，尤其是血清ALP水平，并且瘙痒和肝纤维化也有一定改善。贝特类药物治疗瘙痒的研究仍在进行中。
贝特类药物的不良反应有肌痛、胃灼热，血清肌酸酐、胆红素和转氨酶升高，但这些症状通常是可逆的。尚无失代偿期患者使用贝特类药物的相关研究，应予以避免。
尚未发现单用其他药物对PBC有效，包括苯丁酸氮芥、青霉胺、环孢菌素、皮质类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、沙利度胺、甲氨蝶呤、马来酸盐和秋水仙碱。
正在研究的新药包括选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂和其他FXR激动剂。
推荐意见：
（5）对于肝酶异常的PBC患者，无论组织学阶段如何，均建议口服剂量为13-15ｍｇ/（ｋｇ·ｄ）的UDCA。
（6）对于需要服用胆汁酸螯合剂的患者，应该在服用胆汁酸螯合剂前至少1h或4h后服用UDCA。
（7）应在开始治疗后12个月评估患者对UDCA的生化反应，以确定是否需要进行二线治疗。
（8）对UDCA应答不佳的患者应考虑联合OCA治疗，OCA起始剂量为5ｍｇ/ｄ。
（9）贝特类药物可被用作PBC患者和UDCA应答不佳者的替代治疗。
（10）失代偿性肝病患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ－ＴｕｒｃｏｔｔｅＢ或Ｃ级）不鼓励使用OCA和贝特类药物。
八、PBC的症状管理
PBC患者的症状严重影响生活质量，且这些症状通常不会因接受UDCA或OCA得以改善，因此需要单独评估和治疗。
（一）乏力的管理
乏力是多种因素的，应考虑PBC以外的原因。5-羟色胺神经递质可能与乏力症状相关，但昂丹司琼（５-羟色胺受体拮抗剂）和氟西汀（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）均未发现对乏力有效。尚无治疗PBC乏力的具体推荐意见。难治性乏力不是肝移植的有效指征，因为移植后乏力持续存在。
（二）瘙痒的管理
避免穿着紧身或容易引起瘙痒的衣服，保持皮肤湿润，温水洗澡，冰袋冷敷可能对瘙痒有效。
1、阴离子交换树脂
消胆胺、考来替泊等治疗瘙痒效果有限。消胆胺的推荐剂量为：每顿4ｇ，饭前20min服用，最大剂量为16ｇ／ｄ，服用其他药物后１ｈ或前４ｈ服用。不良反应包括：腹胀、便秘、腹泻。
2、利福平
多个小规模临床试验认为利福平治疗PBC瘙痒有效，推荐剂量为-ｍｇ/ｄ，但有利福平引起药物性肝损伤（可进展为急性肝衰竭）、溶血、肾损害和药物代谢改变的报道。胆红素高于2.5ｍｇ/ｄl的患者应避免使用。此外，利福平是一种肝药酶诱导剂，与多种药物有相互作用，联合治疗时应谨慎使用。
3、阿片类拮抗剂
可能有助于改善瘙痒，但可能会出现戒断症状，需有经验的医师由小剂量开始，逐渐调整至最佳剂量。如纳洛酮12.5ｍｇ/ｄ开始，每3-7d增加12.5ｍｇ，直至瘙痒得到改善，或先静脉注射纳洛酮，而后转为口服。纳洛酮诱发的肝损伤虽不常见，但有可能，应定期监测肝功能。
4、其他药物
5-羟色胺系统可能与瘙痒有关，因此，舍曲林和昂丹司琼可被用于治疗皮肤瘙痒。苯巴比妥虽可改善胆汁淤积性瘙痒，但可能诱发或加重乏力、维生素D缺乏和牙龈增生。抗组胺药可能对瘙痒有效，但有干燥症状的患者可能不能耐受抗组胺药的口干症状。此外，血浆置换、胆管引流、光疗等均可能对瘙痒有效。
推荐意见：
（11）对于有瘙痒症的PBC患者应使用阴离子交换树脂作为初始治疗。
（12）对离子交换树脂不耐受的患者可考虑使用以下药物：①利福平-ｍｇ，2次/ｄ；②口服阿片类拮抗剂如纳曲酮，50ｍｇ/ｄ；③舍曲林75-ｍｇ/ｄ。
（三）干燥综合征的管理
1、干眼症
轻度干眼症可使用羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素眼药水。中度至重度患者应由眼科专家酌情考虑使用免疫抑制剂如环孢菌素或立他司特。毛果芸香碱和西维美林等胆碱能药物也可能有效。除此之外，手术、热疗或光疗也可能对眼干有一定作用。
2、口干
口干患者龋齿风险增加，应定期进行口腔清洁。轻度口干可咀嚼无糖口香糖、使用口腔喷雾剂、唾液替代品。中度至重度患者可酌情使用胆碱能药物。
推荐意见：
（13）干眼症的处理可采用以下方法：①最初应该使用人工泪液；②毛果芸香碱或西维美林可用于对人工泪液疗效不好的患者；③环孢菌素或立他司特眼用乳剂可用于对其他药物疗效不佳的患者，推荐在眼科医生的监督下使用。
（14）下列治疗可用于口干症和吞咽困难：①可以尝试非处方唾液替代品；②使用唾液替代品但仍有症状的患者，可以使用毛果芸香碱或西维美林。
九、预防保健
避免过量饮酒、肥胖和吸烟。对于有肝硬化的患者应充分告知使用非甾体类抗炎药、苯二氮卓类和氨基糖苷类的潜在风险。
十、一般建议
（一）激素替代和怀孕
雌激素可加重胆汁淤积，因此口服避孕药或雌激素制剂可能诱发或加重瘙痒。此外，怀孕期间，即使怀孕初期，瘙痒症状也可能加重，而且分娩后瘙痒可能无法完全消退。
对于有肝硬化的PBC孕妇，建议在血容量明显增加的妊娠中期检查静脉曲张。孕期使用β受体阻滞剂是安全的。
（二）家庭成员筛选
PBC患者家庭成员患病风险增加，尤其是女性FDR。建议年龄大于30岁的女性FDR均应进行筛查。
通过血清ALP进行初筛；如果ALP升高，进行AMA筛查；若AMA阴性，每隔5年重复筛查。
（三）长期随访
PBC患者长期口服UDCA，应每3个月或6个月复查肝功能。每年监测甲状腺功能。对于Mayo风险评分＞4.1分或瞬时弹性成像≥17kpa的肝硬化患者，每2-3年复查胃镜，评估静脉曲张。骨密度每2年评估1次。黄疸患者每年监测脂溶性维生素水平。
十一、肝硬化并发症
（一）肝细胞癌
PBC患者肝细胞癌风险略有增加，尤其是男性患者和晚期患者最易发生肝细胞癌。对UDCA应答不佳是发生肝细胞癌的重要危险因素。因此，男性患者和肝硬化患者每6个月行超声筛查肝细胞癌。对未行肝活组织检查的患者，应对血小板计数降低、Mayo风险评分＞4.1分，或瞬时弹性成像≥17kpa者进行肝细胞癌筛查。
（二）门静脉高压的管理
门静脉高压症的处理同其他类型肝硬化。
推荐意见：
（15）疑似肝硬化患者应在诊断时接受内镜下静脉曲张筛查。
（16）目前建议对男性患者和肝硬化患者定期进行肝细胞癌筛查，每6个月进行1次横断面成像。
十二、胆汁淤积症相关表现
（一）骨质疏松/骨质疏松症
有纤维化的PBC患者发生骨质疏松的风险增加，应每2年行骨密度检测。所有围绝经期和绝经后女性，如果没有肾结石病史，建议每日补充钙（0ｍｇ/ｄ）和维生素Ｄ（0ＩＵ/ｄ）。晚期患者应每年监测维生素D水平。有研究显示阿仑膦酸盐可显著改善骨质疏松症，依替膦酸盐则无效。鉴于安全考虑，激素替代治疗很少用于改善骨密度。
推荐意见：
（17）PBC患者每日饮食应提供0-0ｍｇ钙和0国际单位维生素D，并在需要时及时补充。
（18）如果患者伴有骨质疏松症，应考虑口服阿仑膦酸盐（每周70mg）或其他有效的双膦酸盐。如果伴有胃酸反流或静脉曲张，应避免口服双膦酸盐。
（二）高脂血症
PBC患者常伴有高脂血症，通常不需要治疗，但当患者存在其他心血管危险因素时，应在适当监测下应用他汀类及贝特类药物。
推荐意见：
（19）血脂水平升高且有心血管疾病风险的患者可考虑降脂治疗。
（三）脂溶性维生素
大多数患者不会产生脂溶性维生素Ａ、Ｄ、Ｅ和Ｋ明显缺乏。对于黄疸患者，建议常规监测维生素水平。发现缺陷者应口服补充维生素Ａ、Ｄ、Ｅ和Ｋ。如果国际标准化比值延长，且对维生素Ｋ试验有反应，应给予维生素Ｋ皮下注射。
推荐意见：
（20）脂溶性维生素缺乏症应使用肠外或水溶性补充剂治疗。
十三、肝移植
PBC患者肝移植的适应证与其他肝病相似，肝硬化失代偿期患者MELD评分≥15分，TBil＞6ｍｇ/ｄl，Mayo评分＞7.8分，应考虑行肝移植。难治性瘙痒是PBC患者肝移植的有效适应证。由于肝移植后可能再次出现乏力，因此乏力不作为肝移植的指征。
20世纪80年代中期，PBC是美国肝移植的主要指征，但目前PBC肝移植率逐渐下降。一项研究表明，尽管过去10年美国移植手术数量有所增加，但PBC患者肝移植数量下降约20%。一项研究表明，PBC患者肝移植的疗效优于其他肝脏疾病，1、3、5和10年的移植物存活率分别为85％、80％、78.1％和71.9％，1、3、5和10年的生存率分别为90.2％、86.7％、84.4%和79％。
肝移植术后6个月骨质疏松症可能恶化，但12个月后可能恢复和改善。阿仑膦酸盐治疗骨质疏松疗效优于依替膦酸盐，但缺乏长期疗效评价数据。然而，相比于阿仑膦酸盐的每周给药方案，依替膦酸盐的每月给药方案可能具有更好的依从性。
PBC肝移植后，10年内的复发率为20-30％，20年复发率高达50％，平均复发时间为3-6年。PBC复发很少影响患者生存或移植物存活。加速PBC复发的因素可能有：使用他克莫司治疗、供体年龄较高，以及肝移植前MELD评分较高。肝移植后接受UDCA治疗的患者复发率可能较低。
肝移植能改善瘙痒症状，但不能改善干燥综合征。肝移植后AMA可能持续或再次出现，但不表示PBC复发。肝移植虽可改善乏力症状，但约一半患者在肝移植后2年出现中度至重度乏力。
推荐意见：
（21）终末期PBC患者，当MELD评分＞14分时，应行肝移植治疗。
本篇综合临床肝脏病学、中国PBC诊断和治疗共识、欧肝PBC诊断与治疗、美肝PBC实践指导。
附：
PBC引起胆道上皮细胞的免疫损伤循环，导致胆汁淤积和纤维化。疾病周期及其过程中重要的相互作用主题包括:(A)通过T细胞和B细胞的相互作用，产生针对PDC-E2的抗线粒体抗体;包括CD40/CD40L在内的共刺激分子促进了B细胞的活化。(B)免疫细胞(包括巨噬细胞)活化部分由jakstat和NFjB信号介导;PPAR结扎可降低nfjb活化。(C)活化的T细胞(最初定位于与CXCL9和CXCL10相互作用)产生细胞因子，包括IFNC(促进细胞毒性T细胞活性)、TNFa(诱导BEC细胞凋亡或衰老)和IL-4(促进B细胞活化和抗体产生)。随着疾病的进展，细胞毒性和Th1为主的炎症浸润向Th17阳性细胞的增加转移。细胞毒性T细胞通过FasL-Fas相互作用，分泌穿孔蛋白和颗粒酶B诱导细胞凋亡或衰老;细胞毒性T细胞和Th1细胞都产生促进细胞凋亡或衰老的IFNc;IL-17分泌Th17细胞出现较晚，经CXCR3-CXCL10和CCR6-CCL20相互作用定位。(D)酶，例如cyp7a1和amp;2，将胆固醇转化为胆汁酸(BA)，然后由胆汁盐出口商泵出口。通过FGFR4、PPARa或d的连接，FXR或FGF-19可以降低BA的产量。在健康方面，BA由磷脂酰胆碱陪伴，MDR3出口。(E)PBC中，apicalAE2和碳酸氢盐分泌的活性受损，导致无伴侣BA直接干扰BEC膜。因此，BEC易受BA的促衰老和促凋亡作用;无伴BA进一步抑制AE活性。这进一步削弱了小碳酸保护伞，诱导促进免疫反应(CD40、HLA-DR和CXCL10)的分子表达，并促进细胞凋亡(通过可溶性腺苷酸环化酶)。(F)衰老细胞和凋亡细胞都分泌激活肝星状细胞的介质(尽管PPARc和PPARd结扎可能降低这种激活)，使炎症持续，并促进纤维化和进一步的胆汁淤积。肝窦内皮细胞、促炎巨噬细胞等细胞类型也参与纤维形成。BEC死亡释放更多的PDC-E2。AE,阴离子交换剂;AMA、抗线粒体抗体;英航,胆汁酸;BEC，胆道上皮细胞BSEP，胆汁盐出口泵;CCL、CC趋化因子配体;CD，分化簇;CXCL、趋化因子(C-X-Cmotif)配体;CYP7A1amp,7-羟化酶A1amp;A2;ET1endothelin1;Fas和FasLCD95/CD95配体;FGF19、成纤维细胞生长因子19;FGFR4，成纤维细胞生长因子受体4;FXR,farnesoidX受体;HLA-DR，人白细胞抗原抗原D相关MHCII亚纲;干扰素c;IL,白介素;木菠萝,Janus激酶;MDR3，多药耐药蛋白3;MHCII，主要组织相容性复合体II类;基质金属蛋白酶MMP的;NFjB，活化B细胞的核因子kappa-轻链增强剂;电脑,磷脂酰胆碱;PDC-E2，丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基;PDGF，血小板来源生长因子;PPARa/c/d，过氧化物酶体增殖激活受体//;活性氧;囊，可溶性腺苷酸环化酶;TCR,T细胞受体;TGFb，转化生长因子beta;Th1/Th17、T辅助1型和17型细胞;TNFa，肿瘤坏死因子;VEGF，血管内皮生长因子。
跬步小医赞赏
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