药物性肝损伤看这篇就够了

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什么是药物性肝损伤？

药物性肝损伤（druginducedliverinjuryDILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药NM）、保健品HP）、膳食补充剂DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

引起药物性肝损伤的药物有哪些？

已知全球有多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物和某些生物制剂等。

药物性肝损伤的危险因素有哪些？

宿主因素

（1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。但冰岛前瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。

（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点18。TCMNMHPDS19引起的肝损伤在女性中也更多见。

（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。

（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。

药物因素

药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。

环境因素

过量饮酒可能增加度洛西汀、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。

肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性

耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。

适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。

易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。

药物性肝损伤的分型

固有型和特异质型是基于发病机制的分型。

固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。

特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。

急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。

慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%20%可发展为慢性。

肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。

肝细胞损伤型：ALT≥3ULN，且R≥5

胆汁淤积型ALP≥2ULN，且R23

混合型ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。

若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R＝（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）。

药物性肝损伤的临床表现

急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。

药物性肝损伤的因果关系评估

1）用药史特别是从用药或停药至起病的时间；

2）病程长短和生化异常的动态特点；

3）危险因素；

4）合并应用的其他药物；

5）肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化异常非肝损伤相关因素的排除。对于需要排除的其他肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低的IgG4胆管炎等疾病。

6）药物以往的肝毒性信息；

7）药物再激发反应。对难以确诊DILI的病例，必要时可行肝活检组织学检查。

药物性肝损伤的诊断流程

药物性肝损伤严重程度分级

0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级（轻度肝损伤）：血清ALT和或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5ULN2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状[。

2级（中度肝损伤）：血清ALT和或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。

3级（重度肝损伤）：血清ALT和或ALP升高TBil≥5ULN5mg/dL或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

4级（ALF）：血清ALT和或ALP水平升高，TBil≥10ULN10mg/dL或μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dL17.1μmol/L））[INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。

5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

药物性肝损伤的治疗

DILI的基本治疗原则是：

（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；

（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

（一）停药

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。

（二）药物治疗

重型患者可选用N乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。

成人一般用法：50-mg/（kg·d），总疗程不低于3d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。

对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。

糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。

宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。

轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂或或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持。

炎症较轻者可试用水飞蓟素。

胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。

（三）肝移植

对药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗。

参考文献：药物性肝损伤诊治指南，年