优化治疗是降低HBV相关死亡率的重要策略

时间:2021-12-18 20:25:12 来源:急性梗阻性胆管炎

　　乙肝疫苗的广泛接种和有效的抗病毒治疗的应用大幅降低了乙型肝炎病毒（HBV）的新发感染，减缓了慢性乙型肝炎（CHB）的疾病进展，从而帮助降低了肝硬化、肝癌的发生率[1]。那么接下来，慢性乙型肝炎的防治将重点着眼于哪些方面？

　　国际肝病协会主席、医院贾继东教授在“中华医学会肝病学分会年全国肝病学术年会”上的大会报告“今后十年中国HBV流行趋势及对策”中提到，在中国，乙肝疫苗与母婴阻断策略的联合应用，将会逐渐降低＜5岁儿童的HBV感染率，预计在年就会接近“零感染”；抗病毒治疗通过减少HBV传播而间接有利于HBV感染者数量的控制，预计年之后会趋于“零”；但是，HBV相关死亡率并不与上述两个指标的趋势一致，而是在～年间，HBV相关死亡率会达到一个最高峰，随后才会缓慢下降，到年会降至较低水平，但是仍未趋于“零”。因此，可以看出，在未来一段较长的时间内，临床将以降低HBV感染相关死亡率为长期治疗目标。

　　HBV复制是慢性HBV感染疾病进展的关键驱动因素，如无有效的抗病毒治疗，疾病则会进展至肝硬化、肝细胞肝癌，甚至死亡。阻断或延缓疾病进展是降低CHB死亡率的有效途径。面对临床复杂和多变的患者病情，目前无法依靠单一固定的治疗方案让所有CHB患者获得有效或最佳的治疗。但是临床上可以依据患者的具体情况，采用“个体化优化治疗”方法，来提高每一位个体患者的疗效，从而降低远期并发症的发生风险。因此，目前看来“个体化优化治疗”方案是降低HBV相关死亡率的重要策略。

慢乙肝优化治疗的必要性

　　CHB患者应用核苷（酸）类似物（NA）治疗，获得早期病毒学应答（治疗24周时，达到HBVDNA检测不到）是长期疗效的预测因素，与长期维持病毒学应答和HBeAg阳性患者的HBeAg血清学转换率较高以及不易发生耐药有关[2~5]。

　　优化治疗的策略最早基于Keeffe等提出的“路线图”概念[6]，核心为强调治疗中定期监测，根据患者的早期病毒学应答情况调整用药方案，早期病毒学应答欠佳的患者应该考虑加用或换用无交叉耐药的另外一种NA治疗。年中国乙肝指南[7]指出：如果应用低耐药基因屏障的药物治疗的CHB患者应用采用优化治疗策略，以进一步提高疗效，减少耐药发生。其实，优化治疗的真正内涵并不限于路线图概念，而是贯穿抗病毒治疗的始终。

基于患者基线特征的疗效预测

　　CHB患者的基线HBVDNA水平较低和ALT水平较高，是应用NA治疗后长期疗效较佳的预测因素。研究表明，基线HBVDNA水平9log10copies/mL（2×IU/mL）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≥2倍正常值上限（ULN）的HBeAg阳性患者以及基线HBVDNA水平7log10copies/mL（2×IU/mL）的HBeAg阴性患者，应用替比夫定（LdT）治疗后，可获得更高的病毒学应答率，HBeAg阳性患者可获得更高的HBeAg血清学转换率，耐药率显著降低[2，3]。

治疗过程中的疗效预测和优化治疗

　　结合患者的基线特征和早期病毒学应答情况，可以进一步提高对NA长期疗效的预测。GLOBE研究亚组的分析结果显示，LdT治疗基线ALT≥2×ULN和HBVDNAcopies/mL的HBeAg阳性患者，24周时有71%的患者HBVDNA检测不到（＜copies/mL），在这部分早期应答且基线优选的患者中，继续治疗到周，HBVDNA持续检测不到率达89%，HBeAg血清学转换率高达52%，而耐药率仅为1.8%；LdT治疗基线HBVDNAcopies/mL的HBeAg阴性患者，24周时有95%的患者HBVDNA检测不到，在这部分早期应答且基线优选的患者中，继续治疗到周，HBVDNA持续检测不到率达91%，ALT复常率为83%，耐药率仅为2%[2]。

　　应用LdT或恩替卡韦（ETV）治疗HBeAg阳性CHB患者的一项研究表明，治疗1年后，LdT组和ETV组患者的HBVDNA检测不到率分别为82%和94.9%；而对基线ALT水平＞2×ULN并且治疗24周时获得病毒学应答的患者的数据分析显示，治疗至48周时，LdT组和ETV组的HBeAg血清学转换率分别达57.1%和41.7%[8]。

　　我国一项多中心研究表明，HBeAg阳性初治患者应用LdT治疗，24周时病毒学应答欠佳的患者加用阿德福韦酯（ADV）治疗，至周时的病毒学应答率为71.1%，基因型耐药率仅为0.5%[9]。

　　另外一项多国Ⅳ期开放标签研究对例应用LdT治疗的HBeAg阳性初治患者进行分析，24周时，55例（55%）获得早期病毒学应答的患者继续LdT单药治疗，至52周和周时的病毒学应答率分别为%和94.5%，45例（45%）未获得早期病毒学应答的患者加用替诺福韦（TDF）联合治疗，52周和周时的病毒学应答率分别为84.4%和93.3%，周时的总体HBeAg血清学转换率达44.4%，单药治疗组有1例患者获得HBsAg清除，2例患者发生病毒学突破，联合治疗组有6例患者获得HBsAg清除，无病毒学突破发生[10]。

　　因此，在NA治疗过程中，应该根据患者的早期病毒学应答情况，调整治疗方案，LdT治疗24周时应答欠佳的患者及时加用ADV或改用TDF治疗，可进一步提高疗效，减少耐药发生。

停药后的复发风险预测

　　年中国乙肝指南建议[7]：HBeAg阳性CHB患者应用NA治疗的总疗程至少4年，达到HBVDNA检测不到，ALT复常，HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发；HBeAg阴性患者达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变者，可考虑停药。

　　据研究显示，患者年龄、完全应答的时间和治疗结束时HBsAg水平等因素可以预测NA停药后的复发风险[11]。Peng等对65例接受NA治疗的CHB患者停药后复发率和可以预测复发的因素进行了分析。结果显示，28例患者在停药后复发，HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者的1年累积复发率无差异；经统计学方法分析证明，年龄小、停药时HBsAg水平低、越早实现完全应答的患者停药后复发率越低，停药更安全。Cai等的研究则证明，治疗期间血清HBsAg水平的动态变化可预测LdT停药2年时的持续病毒学应答。HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗周时HBsAg水平＜2.0log10IU/mL，用于预测停药2年时持续应答（HBV检测不到、HBeAg血清学转换和ALT复常）的阳性预测值和阴性预测值分别达93%和%，治疗24周和52周时，HBsAg下降＞0.8log10IU/mL和＞1.0log10IU/mL也可以预测停药后的持续应答[12]。

　　总之，根据CHB患者的基线特征，可以预测NA治疗的长期疗效；患者的基线特征结合早期病毒学应答情况，可以进一步提高对NA长期疗效的预测，早期病毒学应答欠佳者应该考虑加用或换用无交叉耐药的另外一种NA治疗，以进一步提高疗效，减少耐药发生；另有研究提示，HBsAg动态变化、治疗前HBeAg状态、治疗中病毒学应答持续时间等因素，可以预测NA停药后的复发风险。只有做好基线、治疗过程中、停药后各个环节的治疗疗效及预后判断，选择最佳的治疗方案，才能提高疗效、减少耐药发生，从而降低远期HBV相关并发症的发生率，并最终有助于实现HBV相关死亡率的降低。

参考文献：

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　　4.HsuCW，ChenYC，LiawYF，eta1．Prolongedefficacyandsafetyof3yearsofcontinuoustelbivudinetreatmentinpooleddatafromglobeandstudiesinchronichepatitisBpatients．JHepatol，，50Suppl1：s．

　　5.JiaJD，GaneE，WangYM，cta1．Prolongedefficacyandsafetyof4yearscontinuoustelbivudinetreatmentinchronichepati．tisB(CHB)patientsfromGLOBEandstudies．HepatolInt.,4Suppll：56．

　　6.KeeffeEB，DieterichDTHartSH，eta1．AtreatmentalgorithmforthemanagementofchronichepatitisBvirusinfectionintheUnitedStates：update．ClinGastroenterolHepatol，．6：-．

　　7.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（年版）.中华肝脏病杂志,,7(3):13-24.

　　8.TsaiMC,LeeCM,ChiuKW,etal.A 　　9.SunJ,XieQ,TanD,etal.The-weekefficacyandsafetyofLdT-basedoptimizationstrategyinCHBpatients:arandomized,controlledstudy.Hepatology;59:-.

　　10.PiratvisuthT,KomolmitP,ChanHL,etal.EfficacyofLdTwithconditionalTDFintensificationinpatientswithCHB:resultsfromthe2-yearroadmapstrategy.DrugsContext;5:.

　　11.PengJ,CaoJ,YuT,etal.Predictorsofsustainedvirologicresponseafterdiscontinuationofnucleos(t)ideanalogtreatmentforchronichepatitisB.SaudiJGastroenterol.;21(4):-.

　　12.CaiW,XieQ,AnB,etal.On-treatmentserumHBsAglevelispredictiveofsustainedoff-treatmentvirologicresponsetotelbivudineinHBeAg-positivechronichepatitisBpatients.JClinVirol.;48:22-26.