近年来的研究发现非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与胆道疾病的发生发展具有相关性。本文对NAFLD与胆汁淤积、胆结石、胆管细胞癌和原发性胆汁性胆管炎的发生发展，危险因素及严重程度之间的相互关系和可能的联系进行综述，以便进一步探究NAFLD和胆道疾病的发病机制，更好的预防和治疗NAFLD和胆道相关疾病。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关的代谢应激性肝损伤，目前已经取代乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病[]。普通成人NAFLD患病率高达5%～30%以上，其中20%～30%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其中2%-3%的患者会进展为NASH相关肝硬化和肝癌。NAFLD不但与肝细胞癌（HCC）、肝衰竭和移植肝NASH复发密切相关，而且显著增加代谢综合征和心血管相关并发症的发病率。近来发现NAFLD和胆道疾病密切相关，如胆汁淤积、胆固醇结石、胆道肿瘤和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等，深入研究NAFLD在胆道疾病发生发展中的作用，可有望找到新的作用机制和新的预防治疗方法，提高脂肪肝和胆道疾病患者生活质量并改善其预后。本文就NAFLD与胆道疾病之间的关系做一综述，以期加深NAFLD在胆道疾病发病机制中作用的认识。
一.NAFLD与胆汁淤积的关系Sorrentinod等报道了20例血清转氨酶异常伴碱性磷酸酶（AKP）≥U/L和谷氨酰转肽酶（γ-GT）≥U/L的NAFLD患者的肝活检病理学改变，结果发现这类患者有胆管炎、胆管肿胀、不同大小的胆管缺失和胆汁淤滞等胆管上皮细胞损伤的表现；与年龄、性别、体重指数配对的NAFLD患者相比，这种胆汁淤积型NAFLD患者肝纤维评分显著增高。提示部分NAFLD患者肝组织脂肪沉积不但引起肝细胞损伤，还可导致胆管细胞损伤。Natarajan等通过体外实验证实游离脂肪酸对胆管细胞的损伤作用，脂肪酸通过p38和细胞外信号调节激酶（ERK）通路，导致转录因子家族3（FoxO3）在细胞核中积累，进而引起p53正向细胞凋亡调控因子（PUMA）的表达上调，最后触发半胱天冬酶3/7的激活，从而引起胆管细胞脂性凋亡。与肝细胞脂肪变不同，脂肪酸孵育的胆管细胞内并无脂质沉积。然而，目前尚不清楚胆管上皮细胞脂肪毒性和脂性凋亡在NAFLD患者中是否常见，其与NAFLD患者进展性肝纤维化的关系亦待证实。
二.NAFLD与胆结石的关系胆结石(GD)是胆囊和胆管最常见的疾病，普通人群胆结石患病率高达0%～20%，其中超过20%的患者会出现临床症状和并发症，多发生于成年人。根据胆结石的化学组成可分为胆固醇结石（80–90%）和胆色素结石（0–20%），前者由于胆汁中胆固醇过饱和后沉积所致，而后者是由胆色素钙的聚合所致。胆固醇结石形成机制包括：遗传因素、肝脏胆固醇的过分泌、胆汁过饱和和转运速度加快、胆囊运动功能减弱和肠道吸收胆固醇增加。
众所周知，代谢综合征是胆结石发生的危险因素。Chen等报道在例成人中胆石病的患病率为2.%(男性为3.%，女性为0.2%)；胆结石组体质量指数（BMI）、腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖和血清甘油三酯(TG)水平显著高于对照组，而血清高密度脂蛋白则显著低于对照组；经年龄标化后的代谢综合征对胆结石发生的相对危险度为.42(95%CI,.23-.64)，并且胆结石的患病率随着代谢综合征组分的增多而增高。另有研究发现胆结石与胰岛素抵抗密切相关，并认为胆结石可能也是代谢综合征的组成成分。NAFLD是代谢综合征累及肝脏的病理表现，两者享有许多共同的病理生理机制，并且NAFLD和胆结石拥有共同的危险因素，如中老年、女性、高脂血症、2型糖尿病等，还有肥胖尤其是腹型肥胖、胰岛素抵抗、高血压、脂代谢紊乱等代谢综合征表现。范建高等通过对上海市名居民的流行病学调查发现，脂肪肝组合并胆石症的患病率显著高于非脂肪肝组(9．％对8．5％)，胆石症组合并脂肪肝的患病率亦显著高于非胆石症组(37．2％对8．7％)，表明两者关系较为密切。单因素相关分析显示胆石症患者的脂肪肝患病率明显高于脂肪肝患者的胆石症患病率，提示脂肪肝与胆石症的发病关系可能是脂肪肝发病先于胆石症，而包括肥胖、高脂血症、高血糖和高血压等多元代谢紊乱相关指标的Logistic回归分析没有发现脂肪肝与胆石症间发病先后的相关性，提示两者可能具有共同的危险因素，常合并发生，共同存在。
一些国外的回顾性研究的结果也证实NAFLD和胆结石之间存在密切联系。Koller等通过对例有代谢危险因素的受试者（其中52%的患者有2个以上代谢危险因素）的研究发现，NAFLD和GD的患病率分别为4%和34%。GD伴有NAFLD的患病率明显高于不伴有NAFLD的患者(分别为47%和26%)，NAFLD是GD发生的独立危险因素（OR=.92）。而有GD的患者NAFLD的患病率和无GD的患者NAFLD的患病率分别为56%和33%，也明显高于后者，多因素logistic回归分析显示GD亦是NAFLD发生的独立危险因素（OR=.77）。提示GD和NAFLD具有明显的相关性，其中一方可能会促进另一方的发生和发展。Fracanzani等研究发现，在例经肝活检证实的NAFLD患者中有07例(20%)合并GD，有胆结石的患者中NASH的发生率高于没有胆结石的患者（77%对56%，P0.0）。尽管GD的发病率与肝脂肪变的严重程度没有明显的相关性，但随着肝纤维化进展，GD的发病率逐渐增加，从5%(F0-F2)到29%(F3)增高至56%(F4)，并且GD的发病率也随着炎症坏死的程度而增加，从4%(0-级)、23%(2-3级)到28%(4级)和35%(＞4级)。Yener等对95例胆结石患者肝活检组织学检查发现55%的患者合并NASH。以上研究提示GD的存在能够促进NASH和纤维化的进展，尽管GD和NASH的关系没有得到其他研究的证实[]，但有观点认为对于合并代谢综合征的胆结石患者，行胆囊切除术时需行肝活检，以明确是否合并NAFLD及其严重程度。
虽然目前仍不清楚GD和NAFLD究竟谁先谁后，是否具有因果关系，但是目前认为GD和NAFLD存在一定的关联，NAFLD可能是GD发生的危险因素，GD可能在一定程度上促进了NAFLD的发展。目前认为胰岛素抵抗和胆固醇代谢紊乱是NAFLD和胆结石之间联系的重要机制。
Biddinger等通过破坏胰岛素受体制备胰岛素抵抗的转基因小鼠（LIRKOmice)，发现这种小鼠易于形成胆结石，具体机制涉及两个方面：①胰岛素抵抗促进转录因子FOXO的活性，诱导肝内胆固醇转运蛋白ABCG5和ABCG8基因表达，进而引起胆汁胆固醇分泌增多，②胰岛素抵抗抑制胆汁酸合成酶（如Cyp7a）表达，同样导致胆汁中胆固醇增多。
近年来也有学者报道胆囊切除术本身而非GD是NAFLD的独立危险因素。Ruhl等分析了美国第三次全国健康和营养普查（–））的资料，在例调查对象中，既往行胆囊切除术人群合并NAFLD的比例高达48.4%，显著高于GD人群（34.4%）和无GD人群（7.9％），多元回归分析显示胆囊切除术是NAFLD的危险因素（OR=2.4），而胆结石与NAFLD的相关性不强（OR=.）。Kwak等报道在例健康体检者中，NAFLD人群中胆石症（包括B超发现胆结石和既往因胆结石行胆囊切除术）的发病率明显高于无NAFLD人群。进一步分析发现胆囊切除术而非胆结石是NAFLD的独立危险因素。胆囊切除术与NAFLD的相关性可能有以下两种原因：首先，胆汁酸及其下游分子（膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5和法尼醇X受体）在糖脂代谢、代谢综合征、NAFLD发病中发挥着重要作用，胆囊是调节体内胆汁酸代谢平衡的重要器官，胆囊切除术后体内胆汁酸依赖的糖类和脂类代谢平衡均被破坏，可能导致NAFLD的发病。其次，胆囊黏膜分泌的成纤维细胞生长因子9(FGF9)具有激素样作用，可以通过调节胆囊的充盈和提高能量代谢而减轻体重和改善血糖，从而在胆汁酸和脂代谢代谢稳态中发挥重要调节作用，而胆囊切除术后导致胆囊来源的FGF9消失，结果体内FGF9水平降低，进而促进NAFLD的发生和发展。现有的NAFLD和GD研究结果的差异可能与研究人群的种族差异、研究对象的生活方式及饮食习惯不同、纳入人群的年龄分布和基础代谢疾病的不同，以及不同研究中所采用的GD和NAFLD诊断标准的不同有关。
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