专家论坛原发性胆汁性胆管炎乏力的机

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以肝内小胆管破坏为特征的慢性胆汁淤积性肝病，最终导致肝脏的纤维化并引起多种相关并发症。抗线粒体抗体（AMA）是具有高度特异性的PBC血清学标志物，可以在大约95%的PBC患者中检测到。

乏力是PBC最常见的症状之一，国外研究报道有40%~80%的患者会有乏力，国内的一项系统分析也表明72.40%的PBC患者会有乏力。并且乏力与患者疾病的严重程度如肝功能情况、AMA等自身抗体的水平或肝脏的组织学分级都没有明显关联。严重乏力使得部分患者减少或放弃日常的社会活动且成为他们主诉最痛苦的症状，这严重降低了患者的生活质量，此外还有研究发现乏力是PBC预后不良的一个重要危险因素。目前对于乏力的评定主要依赖一些可以从多个方面对患者乏力状况进行评价的量表，如疲劳影响量表（FIS）、疲劳严重度量表（FSS）、健康调查简表（SF-36）以及专门针对PBC患者设计的PBC-40量表等。

目前研究认为，引起PBC乏力的原因是多方面的，涉及到大脑结构与功能的改变、睡眠异常、自主神经功能失调、抑郁以及周围肌肉能量代谢异常等多种中枢性病因与周围性病因。

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Forton等利用大脑磁化强度对比成像与质子磁共振光谱法发现，肝硬化前期的PBC患者与健康对照组相比苍白球的磁化转移率（MTR）明显降低，且MTR与血锰水平相关，而血锰又与患者的乏力程度直接相关。锰的排泄主要依靠胆汁的分泌，而PBC患者的基础疾病就是胆汁淤积，因此Forton等推测胆汁淤积导致锰元素在大脑的蓄积是PBC患者乏力的重要机制。Hollingsworth等的研究也显示早期PBC患者的大脑尤其是苍白球区就已经出现了结构的病变（磁共振检查脑白质深部异常高信号区）。经颅磁刺激检测表明PBC患者中枢激动出现异常，表现为皮层内抑制减弱，并且与患者白天过度嗜睡相关。

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很早就有研究发现，睡眠异常是很多PBC患者经常遇到的问题，并且PBC患者的乏力与睡眠质量下降紧密相关。其主要表现为睡眠启动的异常，睡眠潜伏期的延长以及白天严重的嗜睡，这既会降低患者的睡眠质量也降低了患者的生活质量。其中，白天嗜睡对患者的影响最大，因为它会严重干扰患者正常的工作与生活，并且成为治疗的指征。Newton等利用Epworth睡眠量表发现PBC患者白天睡眠的时间是健康对照组的两倍，并且利用FIS与PBC-40量表评价患者乏力情况后，发现患者白天嗜睡程度与乏力程度呈正相关(R2=0.5,P＜0.)。该研究首次证实了PBC患者白天过度的嗜睡与乏力之间较强的相关性，这也为从减少白天嗜睡来改善患者乏力提供了理论支持。

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过去有研究指出抑郁在伴有乏力的PBC患者中更常见，并推测抑郁是导致乏力的原因之一，不过有学者指出这些研究只是单纯注意患者一些外在的躯体症状，而这些症状很有可能被误认为是抑郁。一项采用结构化心理访谈的研究表明PBC患者的抑郁患病率并不比一般人群高，而且抗抑郁治疗对于PBC患者的乏力无效。因此抑郁可能只是由于长期的慢性病所引起的并发症而不是乏力的直接原因。

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以血压调节功能障碍为代表的自主神经功能失调是所有类型肝硬化患者普遍遇到的问题。具体到PBC而言，自主神经功能紊乱在疾病的所有阶段都会出现并且正如英国的一项研究所示，患者的乏力程度与自主神经功能尤其是血压稳态紊乱的严重程度呈正相关。具体而言，PBC患者压力感受器反射的敏感性比健康人群低，主要表现为做Valsalva动作和直立倾斜试验时会出现低血压，而且有乏力表现的PBC患者与不伴乏力的PBC患者相比心率变异性减低，此外自主神经功能紊乱导致的血压调节功能障碍还会引起体位性眩晕、阵发性心动过速等症状。

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肌肉能量代谢异常是PBC患者乏力的最重要的周围性病因，患者通常将其描述为“电池耗竭”或“能量耗尽”。PBC患者肌肉能量代谢异常导致肌肉组织比正常人的更容易乏力，表现为不能持续的做重复锻炼动作，这使得患者体力活动水平明显下降。利用磁共振波谱分析可发现PBC患者与健康对照组相比，肌肉内的pH水平明显偏低而且pH恢复至正常所需要的时间也要延长，其恢复时间与患者临床乏力程度直接相关。此外，研究人员通过测定磷酸肌酸与腺苷二磷酸的比值(PCr/ADP)恢复情况推测患者肌肉中的这种酸中毒现象可能正是由于高滴度的抗丙酮酸脱氢酶抗体（AMA的一种）引起细胞内丙酮酸不能正常代谢而导致乳酸蓄积引起的，这说明AMA会通过影响肌肉细胞线粒体能量代谢而引起肌肉乏力。有研究还显示在严重乏力的PBC患者中出现了心肌生物能量代谢的异常，影像学表现为舒张功能减退，相当于比正常对照人群的心肌提早衰老了16年。值得一提的是，虽然患其他类型肝病的患者也有不同程度的肌肉运动能力下降，但鉴于AMA是PBC的特异性标志物，因此相比其他类型肝病所伴发的乏力，AMA影响肌肉细胞能量代谢而导致的肌肉疲劳应该是PBC患者乏力的一个独特病因。

赵健，曹嘉，姚定康.原发性胆汁性胆管炎乏力机制与治疗进展［J］.临床肝胆病杂志,,32(11):-.

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