Nature子刊重磅综述克罗恩病

导读

克罗恩病是一种炎症性肠病，其特征在于胃肠道任何部分的慢性炎症，具有进行性和破坏性病程，并且在世界范围内发病率正在增加。引起克罗恩病的因素有几个，包括免疫系统失调，微生物群改变，遗传易感性和环境因素，但疾病的原因仍然未知。该病在年轻时发病，在大多数情况下需要及时但长期的治疗，以防止疾病的爆发和疾病的进展与肠道并发症。因此，更早地采用生物疗法或新颖的小分子进行更积极的治疗可以深刻改变疾病的自然史并减少并发症以及住院和手术的需要。尽管正在开发侵入性较小的生物标志物，但诊断仍然依靠内窥镜检查和活检标本的组织学评估。克罗恩病是一种复杂的疾病，应根据其发病机制进行个体化治疗。将来，疾病管理可能依赖于结合了预后因素，肠道损害评估和对疾病活动的非侵入性密切监测的严重程度评分，以降低并发症的严重程度。

在本综述中，作者回顾了CD的流行病学，病理生理，诊断和管理以及该疾病和疗法对患者QOL的影响。

论文ID

原名：Crohn’sdisease

译名：克罗恩病

期刊：Naturereviewsdiseaseprimers

IF：32.

发表时间：.05.02

通讯作者单位：医院

内容

发病率及流行

IBD的发病率因地区而异，从每10万人年0.1例到58例不等，北美、北欧、西欧和大洋洲的发病率最高。北美的发病率为每10万人每年.2例，欧洲为每10万人每年0..7例。报告的乳糜泻患病率最高的是欧洲(德国为每10万人中有例)和北美(加拿大为每10万人中有例)。

危险因素

CD发病和进展的风险受到遗传易感宿主的环境因素的影响。

1.环境因素

在西方国家，吸烟已被确定为唯一可改变的乳糜泻风险因素，并使罹患乳糜泻的风险增加一倍，尽管在女性中比例更大，而且也与年龄有关。吸烟还与疾病的早期发作、免疫抑制的需要、手术干预的需要以及术后疾病复发率的升高有关。一些荟萃分析描述了不同种族之间吸烟对乳糜泻风险影响的差异。有趣的是，在日本，被动吸烟也会增加患乳糜泻的风险。

2.遗传因素

与环境因素相比，在描述决定疾病风险的基因组变异方面取得了更大的进展。家族遗传的乳糜泻是公认的，在单卵双胞胎中，乳糜泻的一致性比UC高(约50%)。年，细胞内模式识别受体基因NOD2(也称为CARD15)的编码变异有了重大发现，这种基因有选择性地与乳糜泻风险相关。随后，在70,多名个体中进行的全基因组关联研究确定了多个与乳糜泻风险相关的位点。与大多数其他疾病一样，大多数乳糜泻风险基因座个体只会非常轻微地增加相对风险(典型的优势比为1.11.2)，而且这些变异主要存在于基因组的调控区域。大多数轻微的乳糜泻危险位点与广泛的免疫性疾病共同存在。

表一：克罗恩病的环境危险因素

机制和病理生理

乳糜泻的胃肠道炎症包括肠道屏障功能受损，先天和适应性免疫反应失调，可能还有肠道微生物群失调。

1.肠道屏障功能

肠道屏障由IECs、固有免疫细胞、上皮内淋巴细胞(IELs)和黏液层组成，是肠道细菌、病原体和食物抗原遇到的第一个物理和化学屏障，与肠道腔内容物处于恒定的稳态。这些屏障成分中的任何一种缺陷都可能导致炎症。IEC中编码连接蛋白（如E-钙粘着蛋白，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基-α12和小带闭合1）的基因的易感多态性，先天免疫细胞和IEL产生的抗菌肽缺陷产生，以及连接蛋白，如E-cadherin，β-catenin和claudins通过IEC导致通透性增加，这是IBD的特征。具体而言，在活性CD中，密封紧密连接蛋白claudin5和claudin8的表达降低，而形成claudin5的孔的表达增加。

2.免疫反应

IECs通过多种介质与先天免疫细胞和适应性免疫细胞进行通讯。例如，内质网应激可上调NKG2D配体，激活自然杀伤细胞和第一组先天淋巴样细胞(ILC1s)，值得注意的是，NKG2D阻断可能有效诱导CD缓解。相反,从各种白细胞IEC接收至关重要的信号,包括细胞因子il-22生成和IL-17源自IL-17-producing辅助T细胞(TH17细胞),ILC3sγδT细胞,促进IEC再生和屏障防御工事。

3.先天性免疫

中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和ILCs是先天免疫反应的组成部分。不同基因的突变，如NOD2、ATG16L1、LRRK2、XBP1和IRGM，导致Paneth细胞生存和功能的改变，包括抗菌蛋白分泌失调。NOD样受体是先天性免疫蛋白，可以启动NF-κB依赖性和促分裂原活化的蛋白激酶依赖性基因转录，从而产生保护性抗炎细胞因子。炎症状态的树突状细胞表达TLR2、TLR4和共刺激受体;通过这些分子发出信号导致促炎细胞因子的产生。在稳态条件下,IEC生产TGFβ,促进生产抗炎细胞因子iL-10的树突细胞保持宽容。因此，树突细胞控制先天免疫和适应性免疫之间的相互作用，以维持体内平衡。

图一：克罗恩病的病因

肠外表现

总体而言，肠外疾病(EIMs)存在于43％的CD患者中，并且可以影响多种身体系统，包括肌肉骨骼（轴向和周围关节炎，关节炎和强直性脊柱炎），口腔（口疮性口炎），眼（葡萄膜炎，巩膜炎和巩膜炎），皮肤病学（坏疽性脓皮病，牛皮癣和结节性红斑）和肝胆（原发性硬化性胆管炎）系统。这些EIMs可能在胃肠道症状出现之前就已经存在，并且某些EIMs的存在和/或持续存在与肠道疾病活动有关。例如，轴性关节病(包括强直性脊柱炎和骶髂关节炎)和结节性红斑跟踪肠道疾病活性，通常在腔内炎症治疗成功后消失。相反，周围性关节病(2型多关节)和坏疽性脓皮病(1型少关节病除外)的症状往往是迁移性的，并且在腔内炎症治疗后可持续存在。原发性硬化性胆管炎在UC患者中比在CD患者中更常见。然而，由于原发性硬化性胆管炎的进行性，可能会发生进一步的睾丸外并发症，包括肝硬化、门脉高压、胆管癌和结肠癌。与一般人群相比，乳糜泻患者患结肠直肠癌和小肠癌症的风险更高。

图二：克罗恩病的肠外表现和并发症

大量口服小分子药物正在成为乳糜泻的潜在治疗手段，包括选择性Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，菲格替尼和厄帕替尼)和鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)激动剂(例如，奥扎尼莫和伊达拉西莫)。此外，选择性抑制IL-23(例如，抗p19抗体risankizumab和brazikumab)已经显示出了希望。虽然迄今为止研究的抗生素方案并没有一致显示出疗效，但非吸收性抗生素，如利福西明，值得在乳糜泻中进一步研究。此外，通过饮食或其他方法，包括粪便微生物区系移植，操纵微生物区系可能被证明是有益的，也正在进行研究。

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