年原发性胆汁性胆管炎研究进展荟萃

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李淑香,段维佳,张栋,尤红,贾继东

首都医科医院肝病研究中心

肝硬化转化医学北京市重点实验室

国家消化系统疾病临床医学研究中心

基金项目：北京市科技计划项目

原发性胆汁性胆管炎（PBC）

迄今为止，PBC的确切发病机制尚不清楚，主要与遗传、环境和自身免疫有关。

欧洲进行的GWAS发现了与PBC有关的HLA和31种非HLA易感位点，其中IL12A和IL12RB2与PBC的关系最为密切。HIRSCHFIELDGM,LIUX,XUC,etal.PrimarybiliarycirrhosisassociatedwithHLA,IL12A,andIL12RB2variants［J］.NEnglJMed,,(24):-.

日本和中国的GWAS又确定了9种新的易感位点。中国的相关研究强调了IL-21信号途径以及T淋巴细胞共刺激信号在PBC发展中的重要作用。KAWASHIMAM,HITOMIY,AIBAY,etal.Genome-wideassociationstudiesidentifyPRKCBasanovelgeneticsusceptibilitylocusforprimarybiliarycholangitisintheJapanesepopulation［J］.HumMolGenet,,26(3):-./QIUF,TANGR,ZUOX,etal.Agenome-wideassociationstudyidentifiessixnovelrisklociforprimarybiliarycholangitis［J］.NatCommun,,8:.

上述相关研究发现亚洲人群中某些易感基因的复制水平与欧洲人群存在较大差异，提示参与PBC发生发展的遗传易感基因可能存在种族差异。同时GWAS提示PBC的某些易感基因也与其他疾病相关，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等，缺乏疾病特异性。

除此之外，Erice等还报道胆管细胞中微小RNA-（miR-）也参与PBC的发生。研究提示多种促炎细胞因子可以刺激miR-的过表达，从而在一定程度上引起胆管细胞上Cl-/HCO3-阴离子交换器和Ⅲ型1,4,5-三磷酸肌醇受体的表达下调，诱导胆管细胞出现PBC样的特征以及促进免疫活化。但是miR-在PBC发病机制中的具体作用以及其在PBC治疗中的潜力有待进一步的探索。ERICEO,MUNOZ-GARRIDOP,VAQUEROJ,etal.MicroRNA-promotesprimarybiliarycholangitis-likefeaturesincholangiocytesandimmuneactivation［J］.Hepatology,,67(4):-.

近年来，肠道微生态与PBC的关系日益受到重视。我国的一项研究发现，未经熊去氧胆酸（UDCA）治疗的PBC患者体内微生物多样性显著降低，其中4个属的丰度显著降低，8个属的丰度显著增加。经UDCA治疗6个月后，3种PBC患者富含的菌属（Haemophilus、Streptococcus和Pseudomonas）丰度降低，3种健康人富含的菌属（Bacteroidetes、Sutterella和Oscillospira）丰度增加。上述结果提示，UDCA治疗可以改善PBC患者的肠道微生态紊乱，并且某些微生物具有评估治疗效果的潜能。但是该研究纳入患者数量较少，没有分析不同分期PBC与肠道微生态的关系；所应用的途径分析是基于来自16SrRNA序列推断的宏基因组，对于微生物群落组成和功能研究的精确度欠佳。因此需要更大样本量、更精确的途径分析方法进一步验证肠道微生态与PBC的关系。TANGR,WEIY,LIY,etal.GutmicrobialprofileisalteredinprimarybiliarycholangitisandpartiallyrestoredafterUDCAtherapy［J］.Gut,,67(3):-.

年，Bae等已经报道了一种自身免疫性胆管炎小鼠模型：ARE-Del-/-小鼠。该小鼠具有与人类PBC类似的雌性偏倚特征。BAEHR,LEUNGPS,TSUNEYAMAK,etal.Chronicexpressionofinterferon-gammaleadstomurineautoimmunecholangitiswithafemalepredominance［J］.Hepatology,,64(4):-.而后该小组将ARE-Del-/-小鼠与IFNⅠ型受体α链（Ifnar1）敲除小鼠交配获得了ARE-Del-/-Ifnar1-/-小鼠。BAEHR,HODGEDL,YANGGX,etal.TheinterplayoftypeIandtypeIIinterferonsinmurineautoimmunecholangitisasabasisforsex-biasedautoimmunity［J］.Hepatology,,67(4):-.该研究发现Ⅰ型IFN信号途径缺失后，模型小鼠的肝损伤明显减轻，性别偏倚完全消除，脾脏生发中心B淋巴细胞数量增多以及异常滤泡形成也被纠正。该研究提示：Ⅰ型IFN信号途径是决定ARE-Del-/-小鼠性别偏倚的重要机制，而且Ⅰ型IFN信号途径在PBC发生的早期阶段发挥重要作用。

临床上，AMA对于PBC具有很高的诊断价值，其敏感度和特异度高达90%~95%。但是一项研究对92例AMA阳性、ALP水平正常的患者进行长期随访后发现，仅有10%发展为PBC；提示对于AMA阳性但肝脏生化试验正常者，只需定期随访生化指标，不宜盲目开始UDCA治疗。DAHLQVISTG,GAOUARF,CARRATF,etal.Large-scalecharacterizationstudyofpatientswithantimitochondrialantibodiesbutnonestablishedprimarybiliarycholangitis［J］.Hepatology,,65(1):-.

除UDCA之外，奥贝胆酸（OCA）作为一种通过激动法尼醇X受体调节胆汁酸代谢的药物，已经被批准用于UDCA应答不佳的PBC患者。一项单用OCA治疗PBC的研究表明，单用OCA治疗3个月，2个不同剂量OCA组（10mg、50mg）的ALP水平均降低；且OCA还能够改善GGT、ALT、AST、DBil、IgM的水平。同时该研究还对18例患者进行了6年的开放延长治疗，结果显示经过6年的开放延长治疗后，GGT、ALT、AST、DBil、IgM均得到持续的缓解。OCA治疗期间，瘙痒是最常见的不良事件（89%），且呈剂量依懒性。KOWDLEYKV,LUKETICV,CHAPMANR,etal.Arandomizedtrialofobeticholicacidmonotherapyinpatientswithprimarybiliarycholangitis［J］.Hepatology,,67(5):-.另一项研究通过建立数学模型推测，OCA与UDCA联用，可以降低PBC患者15年的累积肝硬化失代偿、肝细胞癌和肝移植的发生率。SAMURS,KLEBANOFFM,BANKENR,etal.Long-termclinicalimpactandcost-effectivenessofobeticholicacidforthetreatmentofprimarybiliarycholangitis［J］.Hepatology,,65(3):-.

随着OCA的治疗作用被认可，其他与胆汁酸代谢相关的药物也进入了Ⅱ期临床试验阶段。一种是选择性PPAR-δ抑制剂Seladelpar（MBX-），对于UDCA应答不佳的PBC患者，经MBX-治疗12周后，ALP水平均恢复正常，但是转氨酶水平从基线时超过正常值上限的5倍上升到正常值上限的20倍，使得试验停止在早期阶段。JONESD,BOUDESPF,SWAINMG,etal.Seladelpar(MBX-),aselectivePPAR-δagonist,inpatientswithprimarybiliarycholangitiswithaninadequateresponsetoursodeoxycholicacid:Adouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase2,proof-of-conceptstudy［J］.LancetGastroenterolHepatol,,2(10):-.另一种是GSK，选择性的回肠胆酸转运抑制剂，该药治疗14d后，PBC患者的瘙痒症状明显减轻且耐受性良好，无严重不良事件。然而用药后，患者出现腹泻和头痛，可能会限制该药在临床的长期应用。HEGADEVS,KENDRICKSF,DOBBINSRL,etal.EffectofilealbileacidtransporterinhibitorGSKonpruritusinprimarybiliarycholangitis:Adouble-blind,randomised,placebo-controlled,crossover,phase2astudy［J］.Lancet,,():-.

此外，对于UDCA应答不佳的患者，加用非诺贝特、苯扎贝特可以改善患者的生化指标（如ALP、GGT、IgM、甘油三酯等）。但文献报道对瘙痒无改善，且长期应用会导致肾功能不全。HOSONUMAK,SATOK,YAMAZAKIY,etal.Aprospectiverandomizedcontrolledstudyoflong-term