EASL述评丨原发性胆汁性胆管炎

韩英教授

空军医院医院

当地时间4月13日下午，第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL）主会场再次成为焦点，今年的八项最新突破性研究在这里完成了口头交流。比利时学者LenaSmets带来了关于熊去氧胆酸（UDCA）应答不佳患者的最新发现：苯扎贝特对奥贝胆酸（OCA）+UDCA的疗效有进一步叠加作用，尤其是在改善胆汁淤积和瘙痒症状方面（摘要编号：LB-05），《国际肝病》特邀空军医院医院韩英教授对此进行点评。

研究概述：

血清ALP和胆红素是预测PBC预后的最强因子，OCA联合苯扎贝特是否可以使ALP和胆红素水平同时降低？基于这样的猜想，LenaSmets等进行了研究设计。

研究纳入的16例患者来自POISE研究（PBCOCAInternationalStudyofEfficacy，PBCOCA国际效益研究），接受OCA（5或10mg/d）和/或UCDA治疗4～5年。其中，3例终止OCA治疗的患者2例发生了瘙痒。治疗5年后，11例患者（2男，9女；平均年龄64岁；平均fibroscan值6.8kPa）开始使用苯扎贝特（Eulitopmg/d）联合OCA+UDCA治疗。2例（2/11）因肌痛终止了苯扎贝特治疗。对瘙痒的疗效评价采用PBC-40问卷。主要终点研究为ALP和胆红素均将至正常水平。

结果：OCA治疗6个月后，73%患者ALP降低，64%患者胆红素降低。POISE研究4～5年后，无患者达到主要研究终点（ALP正常：0/11，胆红素正常9/11）。三药联合治疗6个月后，所有患者ALP降低，67%患者胆红素降低，44%患者达到主要研究终点（ALP正常：4/9和胆红素正常8/9）。5/7患者瘙痒评分降低，平均PBC-40评分由6.0将至4.6。

研究者得出结论：联合使用OCA和苯扎贝特对PBC患者胆汁淤积和瘙痒症状的改善具有强烈的叠加效应。

熊去氧胆酸（UDCA）是多项指南推荐的唯一一线药物，但仍有约40%患者对UDCA应答不佳，对于UDCA应答欠佳患者的治疗仍是临床急需解决的重要问题。目前主要的二线治疗药物有三类：糖皮质激素类（主要是布地奈德）、奥贝胆酸（OCA）和贝特类（主要为苯扎贝特和非诺贝特）。布地奈德的使用仍有质疑，但越来越多的证据支持其主要用于组织学上表现为界面炎的患者；OCA于年被美国FDA批准用于UDCA应答不佳患者的治疗，但应警惕主要不良反应瘙痒；贝特类对血清ALP的改善比较明显。

以往研究设计主要是对UDCA应答不佳者联合一种二线药物，进而评价疗效。本研究的亮点在于借助POISE研究的病例优势，结合OCA和苯扎贝特在UDCA应答不佳患者治疗中的优缺点（OCA瘙痒，苯扎贝特降ALP），设计了一个三药联合的方案，发现苯扎贝特对OCA+UDCA的疗效有进一步叠加作用，尤其是在瘙痒、ALP降低更为明显。

但该研究的不足在于：三药联合治疗的观察时间较短，仅为6个月；其次，2/11的患者因肌痛（苯扎贝特的主要不良反应）终止了研究；再者，OCA为法尼基衍生物X受体（FXR）激动剂，苯扎贝特为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，二者同时且长期使用对机体代谢（尤其是胆汁酸代谢）、免疫等生物学活动是否会产生不良影响，也还需要查明。

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（来源：《国际肝病》编辑部）