王哲海化疗仍是肺癌治疗的重要手段之一

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　　肺癌是我国癌症发病率和死亡率最高的癌种之一，这些年针对肺癌的预防、筛查和治疗方法积累了长足的进步。在确诊时已发生转移或为晚期的肺癌患者，包括化疗、抗肿瘤血管药物、靶向治疗及免疫治疗等全身治疗是治疗策略的重要组成部分。尤其是新靶点/双抗体免疫药物如雨后春笋般出现，极大拓展了肺癌治疗的想象空间。有学术观点认为，肺癌是不是到了去化疗时代？临床上就此展开了广泛讨论。

　　“任何一个新治疗方案的出现，并不意味着另一种治疗方式的退出。以肺癌为例，目前临床上还没有包打天下的治疗方案。化疗也好，抗肿瘤血管药物也罢，抑或靶向治疗、免疫治疗等都是在不断丰富临床治疗手段，针对不同人群体现出不同的价值。”CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）专委会副主委、医院药物临床试验机构主任王哲海教授11月28日在南京举行的年第六届金陵肿瘤学新进展论坛上接受媒体采访时，对“去化疗说”这一观点并不认同。

CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）专委会副主委、

医院药物临床试验机构主任王哲海教授

　　他认为，“首先，肿瘤的化疗经过半个多世纪的发展，仍是非常重要的治疗策略，且化疗有效是受到临床认可的。靶向治疗失败后，还得依靠化疗，这是临床整体治疗观。肺癌患者以前化疗约存活10个月，综合治疗后生存率达好多年，这不是某个单一疗法的功劳，而是多种有效治疗方案的联合应用，在肿瘤全程管理中，化疗的地位不可代替；其次，靶向治疗、免疫治疗其实都是有最适合的人群，有效率都不是%，化疗仍然有合适的人群疗效显著。从人群分布看，没有一种治疗方法可纳入所有患者；再者，优化组合不断进步。尽管免疫治疗非常火，为何还在探索与化疗等治疗方案的联合？说明单纯免疫治疗可能疗效难以再做突破，需要找到其他治疗方案联合让疗效更佳，或适用人群有限，需通过联合扩大患者人群。况且，化疗药物本身也在进步。可见，化疗和靶向治疗、免疫治疗等在不同人群里具有独特的价值。”

紫杉醇类药物不断“进化”具有里程碑意义

　　据介绍，70年代，肺癌患者的中位生存期为4-6个月；到90年代，使用了第三代含铂类药物后，患者的中位生存期可提高到10个月左右；年组织学将肺癌分为鳞癌、腺癌进行针对性治疗，患者的生存期可达到16个月；随着分子靶向治疗和免疫治疗的进展，目前肺癌患者的中位生存期已超过20个月，肺癌治疗的发展一直在前进。

　　目前，小细胞肺癌经典的方案还是依托泊苷VP16+铂类包括顺铂、卡铂类药物，这些联合治疗方案无论在早/晚期小细胞肺癌都是标准治疗方案，一线治疗地位未被撼动过，一些挑战性研究也在积极推进中。而在NSCLC方面，标准化疗方案主要是吉西他滨、紫杉醇类药物或多烯紫杉醇，再加铂类的联合化疗方案。虽然靶向治疗，以PD-1/L1为代表的免疫治疗给肺癌治疗带来革命性变化，但化疗近年也取得令人惊艳的成果。如低毒性的化疗药物应运而生，最具代表性的是培美曲塞。更吸引眼球的是，紫杉醇类药物的巨大潜力。

　　“紫杉醇是近年化疗领域的三大里程碑之一。”王哲海表示，紫杉醇到现在与白蛋白结合已是第四个阶段，这类药物本身就在不断发展。如LIPUSU研究(NCT)是注射用紫杉醇脂质体联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的多中心、随机、开放、平行对照临床研究，头对头比较紫杉醇脂质体联合顺铂与吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的有效性和安全性，研究结果提示，两者疗效相当，但紫杉醇脂质体联合顺铂组具有更优的安全性，每周期给药一次更方便。紫杉醇的不断创新也给临床带来新选择。

　　从化疗的层面讲，他认为，紫杉醇脂质体相比于传统的紫杉醇抗癌药物，不仅保留了其抗肿瘤活性，且有一定的靶向性。王哲海用全球唯一上市的注射用紫杉醇脂质体制剂力扑素?举例道，“这类药将难溶于水的紫杉醇包封在脂质体双分子层中，不再使用易引起严重过敏反应的聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有疗效的前提下，提高其临床使用的安全性，并大幅降低紫杉醇化疗的过敏反应。”

　　这一点从LIPUSU研究数据得到了印证：据悉，该研究年11月-年12月共35家中心参与，纳入例PS评分0-1的ⅢB-Ⅳ期肺鳞癌患者。患者经中央随机分至紫杉醇脂质体+顺铂组(LP组，n=)，予紫杉醇脂质mg/m2d1+顺铂75mg/m2d1，每3周一次，给药4-6周期；或分至吉西他滨+顺铂组(GP，n=)，予吉西他滨0mg/m2d1、8+顺铂75mg/m2d1，每3周一次，给药4-6周期，前者表现更优。目前临床上紫杉醇仍是经典的化疗药物，适用广泛。紫杉醇脂质体也作为一线药物获得/年《CSCO原发性肺癌诊疗指南》I级推荐。

平衡疗效与毒副作用仍有大文章可做

　　随着新型治疗方案的不断涌现，化疗确实也面临着新挑战。

　　在王哲海看来，化疗未来的发展需要重点考虑两个层面的问题：一是化疗今后怎样与其他有效的治疗手段能更好的联合？这里要强调化疗的主动性，不能像现在这样继续被动的与免疫治疗、靶向治疗的联合，而应主动研究怎样联合能提高自身疗效或降低毒性；二是化疗药物本身的开发和进步，包括疗效、毒性，用药方式等都是亟待突破的点。“今年两个免疫治疗与短周期化疗联合，给化疗自身研究也带来很多启发。”据他介绍，该研究表明两个周期的化疗能降低免疫治疗的毒性和提高免疫治疗的疗效。那么，短周期化疗与靶向药物、抗肿瘤血管药物的联合会怎么样？化疗研究在新时代要更加开放思路。

　　正如刚刚公布的GEMSTONE-临床研究：舒格利单抗联合化疗对安慰剂联合显著延长PFS(中位PFS：7.8个月vs4.9个月)，可降低患者疾病进展或死亡风险50%，且其联合化疗的客观缓解率、疗效持续时间均明显高于安慰剂联合化疗组。

　　此外，抗肿瘤血管药物也蓬勃发展。“以贝伐珠单抗为例，这类药像活雷锋一样，自己总是默默无闻，但和其他治疗方式联合却都能获益，它的功劳在哪？其实，不仅体现在患者生存获益的突破，更重要的是，代表药物开发思路进入全新的领域。过去放化疗都是针对癌细胞，而抗肿瘤血管药物则改变的是整个微环境，也就是癌细胞的生存环境，它让人类抗癌历史上理念出现全新变化。”王哲海说，抗肿瘤血管药物是助力性质的，与化疗、靶向及免疫治疗的发展共同进步。只不过，因为它对微环境产生影响，所以，影响其疗效的因素非常多，想找到单一的人群非常困难。

　　谈到化疗，如何有效规避毒副作用仍是临床上不可回避的考题。精准时代，肺癌的化疗联合治疗方案会更加有效。“这就像刀的两面，有利也有弊，但现在对化疗不太公正的地方是，只要谈不良反应就贴上化疗的标签。实际上，靶向治疗、免疫治疗都有不同程度的不良反应，不同类药物固有的毒性不能简单做比较。”王哲海坦言，不能否认，化疗的有些毒性同样需要 　　

　　他告诉记者，“近年肺癌内科领域最大的突破性进步，其实是不良反应的防控。如主要不良反应恶性呕吐，现已有5-HT3拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、奥氮平、地塞米松组成不同的有效防治恶心呕吐的方案，非常了不起。消化道反应也有非常好的药物，唯一尚未突破的是脱发问题。可以说，肺癌化疗的主要毒性反应都得到了有效的解决，这是需要各界正确认知的。此外，对不良反应不应仅从西医角度想办法，西医无能为力时，多学科综合解决或能得到新惊喜，比如中医药就能给肺癌的化疗带来助力。不同学科的合作可改善不良反应，减少损失就是相对获益。包括靶向药物、免疫治疗药物，这需要引起临床医生的重视。民众的意识也很关键，目前患者存活的时间越来越长，社会、心理因素也要纳入不良反应的管理当中。”

御风

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