硬化性胆管炎小鼠模型中抑制肠道胆汁酸的吸

背景和目的：分泌到胆汁中的的胆汁酸约有95%在肠道吸收再循环到肝脏并再次分泌。因此药物抑制回肠顶端钠依赖胆汁酸转运体（ASBT/SLC10A2）可以保护胆汁酸介导的肝脏胆汁淤积和胆管损伤。

方法：八周大小的Mdr2ˉ/ˉ(Abcb4/)（胆汁淤积性肝损伤和硬化性胆管炎）小鼠模型给予含有A(0.01%w/w)一种高选择性ASBT抑制剂或者给予普通饮食。A处理4周后，通过生化检查和组织学检查评估肝损伤程度。RT-PCR检测肝脏和回肠中与胆汁酸代谢、炎症和纤维化有关的基因表达水平。通过RNA的表达量和免疫组化检查评估肠道的炎症反应。ASBT抑制剂喂养一周后评估小鼠胆汁的组成成分、流量以及粪便中胆汁的含量。

结果：A可以改善Mdr2ˉ/ˉ小鼠硬化性胆管炎的症状，显著降低血清丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和胆汁的浓度；显著降低肝脏炎症因子(Tnf-a,Vcam1,Mcp-1)和前-纤维化因子（Col1a1,Col1a2）基因的表达水平，显著降低胆管增生程度（通过mRNA和CK19的表达）。此外，A明显减少了胆汁流量和胆管胆汁的输出量，这与减少Bsep的转录有关，同时诱导Ntcp和Cyp7a1的表达。重要的是A明显减少胆管中胆汁的分泌，但可以促进HCO3ˉ和胆汁中磷脂的分泌，因此HCO3ˉ/胆酸和磷脂/B胆酸的比值增加。此外，A可以明显增加排泄物中胆酸的排泄量，同时也不引起腹泻和改变粪便中胆酸的组成，包括初级胆汁酸如鹅去氧胆酸和牛磺酸的浓度。

结论：钠依赖性胆盐转运体抑制剂可以通过减少胆汁中胆酸的浓度减轻胆汁淤积所致的肝脏和胆管损伤。

关键词：钠依赖性胆盐转移体(ASBT/SLC10A2)，硬化性，胆管炎，肝脏和胆管损伤

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