本文医院肝病中心袁鹤立、欧阳文献、张慧、唐莲和李双杰，本文已经发表在《儿科学大查房》年第五期。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhanscellhistiocytosis，LCH）是一种原因不明的疾病，由树突状细胞家族中的朗格汉斯细胞（langerhanscell，LC）单克隆性增生所致。LCH多见于儿童，临床表现多样，可表现为单一器官损害或多器官损害。LCH可呈单灶或弥漫状，全身器官皆可受累，除常累及骨和皮肤外，其他常见受累器官还包括肺、肝、脾、耳、淋巴结、骨髓、胸腺、小肠、垂体和脑膜等富含组织细胞的器官。在LCH患儿中，以肝胆表现为主患儿的比例为10.1%~18%，以硬化性胆管炎（SC）表现为主患儿的比例为1.3%~6%。可依据病史、胸部X线摄影检查及胸部计算机体层摄影（CT）检查诊断LCH。对于LCH，化学治疗为主要手段，治疗药物包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、依托泊苷（VP-16）、巯嘌呤、氨甲喋呤、氮芥、丙卡巴肼、长春碱及长春新碱等，单用或合用类固醇激素均可。
1.病例介绍
患儿男，2岁4个月，主因“间断发热、肝内多发结节病灶4个月余，加重伴肝区疼痛8d”入院。入院前4个月，患儿因“反复发热20余天，不规则低至中度热，体温（T）波动在38~38.5℃”，被以“发热待查”收入院（第1次入我院）。腹部超声、磁共振成像（MRI）等相关检查示肝内多发结节病灶，又经肝穿刺活体组织检查术，但仍未能做出诊断。患儿入院后经治疗一直未发热，且无其他不适。医院住院诊疗（先后2次），院内医师考虑“肝内弥漫性病变，性质待查”。第2次入我院前8天，患儿又出现发热，T波动在38~39.5℃之间，发热时无畏寒、寒战，伴肝区阵发性疼痛，但能忍受，疼痛以晚上睡眠后明显，间隔时间约数分钟至数十分钟，无绞痛及放射性疼痛。上述症状可自行缓解，伴有冷汗。既往史、个人史及家族史无殊。
入院体格检查：T38.6℃，脉搏（P）次/min，呼吸频率34次/min，体重11kg。营养欠佳，消瘦，神志清醒，精神欠佳，全身皮肤巩膜轻度黄染，浅表淋巴结不肿大，口唇红，咽无充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，颈软，呼吸平稳，双肺呼吸音清，未闻及啰音。心率次/min，心音可，律齐，无杂音。腹平软，肝肋下3.5cm，质中，轻触痛，表面光滑，无结节感，边薄，脾未及。肠鸣音可。四肢肌张力可。无关节活动疼痛等异常。
辅助检查：血常规：血红蛋白g/L，白细胞25.08×/L，中性粒细胞比例74.8%，淋巴细胞比例15.7%，单核细胞比例4.5%，嗜酸性粒细胞比例1.8%。肝功能：总胆红素82.2μmol/L，直接胆红素29.79μmol/L，总蛋白61.3g/L，白蛋白32.3g/L，球蛋白28.4g/L，碱性磷酸酶.51IU/L，丙氨酸转氨酶.58IU/L，天冬氨酸转氨酶84.32IU/L，r-谷氨酰转肽酶.4IU/L，总胆汁酸85.97IU/L。血细胞沉降率74mm/h，C反应蛋白40.2mg/L。降钙素原0.6ng/L，铜蓝蛋白mg/L。抗体谱检查无异常。
病原学检查：真菌（1，3）-β-D萄聚糖正常，内毒素正常，血细菌培养、真菌培养及高渗培养均阴性。EB病毒（EBV）、巨细胞病毒、乙肝全套、输血全套、结核菌素（PPD）皮试及寄生虫全套等检查均为阴性。肺部X线摄影检查：两肺未见明显主质性病变，肺门不大，未见结节状影。心脏大小形态在正常范围内，双膈平滑。超声检查：肝右叶斜径mm，肋下25mm。肝左叶长51mm，厚46mm。门脉内径5mm。肝脏形态规则，包膜完整，肝实质回声不均匀，肝实质内布满数个大小不等低回声结节，2~8mm大小，沿管壁回声走行。彩色多普勒超声检查：低回声结节见点状血彩分布。肝门区见多个大小不等低回声结节，最大约27mm×18mm。肝穿刺活检：未见正常肝小叶，但肝索、肝窦结构较清晰；未见假小叶结构，汇管区胆小管发育基本正常；肝细胞轻度水肿；部分肝细胞内可见小泡状空泡变性；大部分肝细胞为单核肝细胞；肝细胞间、肝窦内均可见多灶炎症细胞，以淋巴细胞浸润为主，散在枯否氏细胞浸润。肝细胞间可见纤维组织增生，但未见明显包绕肝细胞团现象。免疫组化结果：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（-），乙型肝炎核心抗原（HBcAg）（-），丙型肝炎病毒（HCV）（-），EBV（-），巨细胞病毒（CMV）（-），细胞角蛋白（CK）（+），白细胞分化抗原（CD）68（+），CD1a（+），S（+），波形蛋白（Vim）（+）（见图）。
诊疗经过与结局：根据患儿临床表现及辅助检查、病理检查结果，确诊为朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）并继发性胆管炎，建议转血液内科就诊治疗。经化学疗法治疗后，病情有所改善，但6个月后病情加剧，最终治疗无效，患儿死亡。
2.病例分析
2.1概述
LCH是一种原因不明的疾病，由树突状细胞家族中的朗格汉斯细胞（langerhanscell，LC）单克隆性增生所致，首例报告出现于年。LCH多见于儿童，临床表现多样，可表现为单一器官损害或多器官损害。在单一器官系统疾病中，皮肤、肺和骨髓受累常见。在LCH中，皮肤受累最常见，肺损伤最严重。年，曾根据LCH临床特点将其分为3种类型：嗜酸性肉芽肿（eosinophilicgranuloma，EG）、勒-雪病（Letterer-Siwedisease，LS）和韩-薛-柯综合征（Hand-Schuller-Christiandisease，HSC）[1]，但各型临床表现又可相互重叠，进而出现中间型。
2.2临床特征
LCH可呈单灶或弥漫状，全身器官皆可受累，除常累及骨和皮肤外，其他常见受累器官还包括肺、肝、脾、耳、淋巴结、骨髓、胸腺、小肠、垂体和脑膜等富含组织细胞的器官（见表1）。常见的症状和体征包括皮疹，骨骼损害，以及肺、肝、脾、垂体浸润。据报告，在LCH患儿中，以肝胆表现为主患儿的比例为10.1%~18%，以硬化性胆管炎（SC）表现为主患儿的比例为1.3%~6%[2]。肝脏受损早期表现为转氨酶升高，随着病情进展，可能出现黄疸，表现为胆汁淤积。超声检查可见胆管回声增强及胆小管扩张等改变；肝脏计算机体层摄影（CT）检查或MRI可见肝实质内有结节状或囊状病变，胆小管局灶性扩张或狭窄[3]。
2.3发病机制
LCH的病因尚未明确，相关研究进展如下：
克隆化细胞增生异常：近年来，分子生物学研究证明LCH是一种克隆性增殖性疾病。目前对于LCH的克隆性增殖，有两种观点：一种观点为，体细胞突变导致骨髓和其他器官中LC或其前体肿瘤性增殖；另一种观点为，细胞因子作用于未成熟的前体细胞，进而导致组织细胞的非肿瘤性增殖。
细胞因子介导学说：LCH患者的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、粒-巨噬细胞集落刺激因子、白血病抑制因子会显著增高。Dina等[4]使用单克隆抗体对血管内皮生长因子（VEGF）进行测定，发现在70%的LCH中VEGF表达异常，且在播散型LCH中VEGF水平明显升高，故提出LCH的发病机制与细胞因子介导相关。
免疫紊乱：E-钙黏蛋白-β-连接素复合体是一种重要的细胞黏附分子，在维持内皮细胞完整性中发挥重要作用。LC需从网状内皮环境中迁徙归巢至淋巴结中方能成熟，而E-钙黏蛋白-β-连接素复合体在LC与内皮细胞相互作用中发挥重要作用。β连接素通过与E-钙黏蛋白相互接触，调控基因转录。通常，LC的正常活化需经历E-钙黏蛋白的去除。E-钙黏蛋白-β-连接素复合体突变可阻碍LC的活化通路，进而导致LC异常增殖[5]，此外诱发因素还包括染色体和病毒等。
在儿童中，SC多见于多脏器受累LCH，且在诊断LCH平均2年内发生。LCH累及肝脏包括直接浸润和非直接影响。目前普遍认为，直接浸润对胆管具有显著选择性，早期即可引起SC和胆汁淤积。非直接影响是以巨噬细胞活化为媒介，大多引起肝肿大和低蛋白血症，无直接浸润依据。SC是LCH的一种潜在的、进行性并发症，LCH继发SC提示预后不佳。关于化学治疗SC，有效的治疗形式仍未确定，而且其治疗反应微弱，自然预后差，患儿大多死于胆汁性肝硬化后食道静脉曲张出血或肝衰竭。
2.4诊断
2.5治疗
3.小结
（此处内容略，具体请见全文）
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