本段内容是节选自科睿唯安旗下的BioWorldScience?，由科睿唯安顾问团队选择具有指标性的内容，例如first-in-class的新药研究或全球Top50生技制药公司开始投入的新靶点动态新闻，供关心全球创新药研究的您参考。
以下是年8月份精选创新药研发动态内容。
快速导览
第一部分：创新药研发动态
内分泌疾病
?罗氏公司报告发现新型CYP11B2抑制剂
胃肠道疾病
?Voronoi公司宣布发现新型RIP-1激酶1抑制剂
神经系统疾病
?礼来制药发现KCNQ2/3通道激活剂
呼吸系统疾病
?BMS公司公布肺纤维化候选治疗药物BMS-的发现和临床前研究细节
第二部分：靶点研发风险评估及警示
停刊预告
第一部分：创新药研发动态
内分泌疾病
年8月25日，星期二，罗氏公司报告发现新型CYP11B2抑制剂
罗氏公司的研究人员报道发现了新型醛固酮合成酶（CYP11B2）抑制剂并已完成了相关的临床前鉴定；此类抑制剂目前处于在研阶段，拟作为醛固酮增多症的潜在疗法。在将3-吡啶基异吲哚啉-1-酮衍生物进行合成和优化，以开发具有高选择性的强效口服CYP11B2抑制剂的过程中，发现化合物[I]为该系列化合物的先导化合物，其在人和食蟹猴中对CYP11B2的半数抑制浓度（IC50）分别为0.和0.mcM。基于从小鼠和大鼠药代动力学研究获得的结果，选择化合物[II]（对人hCYP11B2的IC50=0.）进行体内试验。虽然化合物[I]和[II]在大鼠中显示出良好的口服生物暴露量（生物利用度F分别为45%和69%），但在食蟹猴中进行评价时，两种化合物的口服生物利用度均较低（F分别为19%和37%），同时体内清除率均较低。在食蟹猴促肾上腺皮质激素（ACTH）激发模型中，化合物[I]的4个试验剂量中有3个剂量（0.1、1和10mg/kg）导致刺激后上升的醛固酮水平降低至低于基础水平。但是，相应的CYP11B2依赖性类固醇激素前体、皮质酮和11-脱氧皮质酮的水平仍与存在固有个体差异的溶媒给药组动物的测量值相当。化合物[I]还显示出在体内对CYP11B1的极高选择性，相较其他化合物高倍之多；将药物暴露量数据与测得的细胞IC50值进行比较时，预测化合物[I]在0.1～72mg/kg的剂量范围内具有有效性和高选择性。为证实这些发现，必须在高达mg/kg的剂量下进行试验，预期测得的游离暴露量将明显高于对CYP11B1的IC50浓度。综上所述，这些发现为设计可进入临床研究的下一代强效和高选择性的醛固酮合成酶抑制剂提供了基础（Liu,Y.etal.JMedChem,63(13):）。
[Ⅰ]
[Ⅱ]
胃肠道疾病
年8月10日，星期一，Voronoi公司宣布发现新型RIP-1激酶1抑制剂
Voronoi公司报告称，其发现了新型受体相互作用蛋白（丝氨酸/苏氨酸蛋白）（RIP-1）激酶1抑制剂；报告称此类抑制剂的适应症包括炎症性肠病、银屑病、皮癣、类风湿性关节炎、移植排异反应、阿尔茨海默病、哮喘和恶性肿瘤等疾病。其中一种典型的化合物在ADP-Glo激酶试验中显示出对标记了谷胱甘肽S-转移酶（GST）的人RIP-1激酶具有活性抑制作用（IC50=3nM）。该化合物在细胞活力测定（MTS）试验（WO149553）中，通过在Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）缺陷型人急性T淋巴细胞白血病Jurkat（I2.1）细胞中抑制TNF-α诱导的细胞凋亡（EC50=0.05nM），显示出具有细胞保护作用。
WO149553
神经系统疾病
年8月27日，星期四，礼来制药发现KCNQ2/3通道激活剂
礼来公司宣布发现新型电压门控钾离子通道亚基Kv7.2/7.3（KCNQ2/3）通道激动剂；报告称此类激动剂可用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。其中一种典型的化合物在自动化电生理学试验中对Kv7.2/7.3通道在HEK-细胞（EC50=2mcM）中的稳定表达具有强化作用。该化合物对携带TARDBP和C9orf72突变的源自ALS患者的运动神经元具有兴奋抑制作用（EC50分别为0.15和0.17～0.2mcM）。使用阈值跟踪法（US247752）发现，该化合物在剂量为3、10和30mg/kg下经腹腔注射给药后，可显著提高从Wistar大鼠分离的有髓鞘轴突的外周神经兴奋性参数的测量值。
US247752
呼吸系统疾病
年8月31日，星期一，BMS公司公布肺纤维化候选治疗药物BMS-的发现和临床前研究细节
百时美施贵宝公司的科学家们公布了临床候选药物BMS-（新型溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂）的体外和体内研究数据；该药物目前处于在研阶段，拟用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。该公司的研究人员在尝试解决BMS-引起的肝胆毒性并进一步评价另一款LPA1先导化合物拮抗剂BMS-的过程中发现了BMS-。目前的各种IPF疗法虽可延缓用力肺活量（FVC）的下降，但均存在不耐受的问题。研究表明，在IPF和其他纤维化疾病的病因和发病机制中，LPA水平的升高和LPA1的活化具有一定作用。在三唑O-氨基甲酸酯系列化合物的构效关系（SAR）研究中，发现BMS-可降低化合物的油水分配系数（cLogP），同时可提高极性表面积（PSA）以及与BMS-对应的C（sp3）/C（sp2）的比值。这使得该化合物的理化特性/靶向特异性获得改善，尤其对于蛋白结合率和胆盐输出泵（BSEP）转运蛋白活性的改善。在博来霉素多次给药肺纤维化大鼠模型中，BMS-显示出与BMS-相似的抗纤维化作用，包括在体内的持续和强度相当的长期抗纤维化活性。这些化合物的给药剂量为30mg/kg，每天2次给药，并在第21天停止给药。BMS-的IC50浓度高于BMS-在肝细胞中的预期最高浓度（2.9mcm），因而能够显著减弱对转运蛋白活性的抑制。转运蛋白的活性增加有可能减少药物诱导的肝损伤（DILI）。BMS-以每天50mg/kg的剂量给药7天后，在实验猴中显示出具有体内肝胆毒性，而BMS-以更高剂量（每天mg/kg）给药30天后未观察到类似毒性。此外，未观察到BMS-引起血清谷氨酸脱氢酶（GLDH）、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、胆管炎、胆汁淤积和胆管增生伴门静脉/门静脉周围炎症的变化。然而，观察到BMS-均可引起上述改变。这一点证实了关于BMS-的假设，即其肝胆毒性系基于化合物的分子结构，并非基于LPA1的作用机制。
在针对BMS-进行的SAR研究过程中，发现了BMS-，后者是一种比BMS-极性更强的化合物。基于这一发现，该化合物的理化和转运蛋白活性特征均获得了改善。研究发现，BMS-对细胞色素P家族（CYP）、孕烷X受体（PXR）和离子通道均无明显影响，证明其总体的靶向特异性极佳。同时发现，BMS-给药后，LPA1Kb达6.9nM，cLogP为2.82，PSA为.7，以及C(sp3)/C(sp2)比值达到1.86（13/7）。此外，OATP1B1的IC50值为35.5M，BSEP的ICM，CYP的ICM，PXR的ECM。BMS-在小鼠、大鼠和猴中的口服生物利用度均较高，分别为70%、%和79%，并且Vss和t1/2值均可接受。BMS-在小鼠、大鼠和猴中的血浆清除率分别为37mL/min/kg、15mL/min/kg和2.0mL/min/kg，并且远高于BMS-的血浆清除率。BMS-在全部3个种属中的总体药代动力学（PK）特征均优于其他化合物，支持对其进一步进行临床开发。BMS-对胆汁酸和其他药物转运蛋白活性的微弱抑制作用可能会降低肝胆毒性的风险，因为在对1月龄的大鼠和猴进行的毒理学研究中，均未观察到其显示出任何一种类似效应。该化合物的此种活性证实了申办方所采取的降低cLogP和增加C（sp3）/C（sp2）比值的这一化学药物开发策略。
BMS-在博来霉素多次气管内给药创建的大鼠肺纤维化模型中显示出抗纤维化活性，表现为肺组织染色面积减少。在3、10和30mg/kg剂量下，BMS-导致肺组织染色面积减少的比例分别为48%、56%和41%。使用N-Me-正丙胺以类似物的合成方式合成了BMS-。针对该化合物已完成了单次给药剂量递增试验、连续14天多次给药剂量递增（MAD）试验和在日本进行的一项MADI期临床试验，且该化合物在剂量高达mg（每日2次给药）时的耐受性良好。BMS-最高剂量达mg（每日2次给药）时，其日暴露量约达到BMS-剂量mg（每日2次给药）测得的日暴露量的17倍。此外，这款化合物可以口服形式迅速吸收，tmax为1.5h，t1/2约为12h。年7月，申办方启动了BMS-的II期临床试验（ClinicalTrials.govIdentifierNCT）（Azzara,A.V.etal.thAmChemSoc(ACS)NatlMeet(Aug16-20,Virtual),AbstMEDI66）。
BMS-
BMS-
第二部分：靶点研发风险评估及警示
基于第一部分的创新药进展，在立项思路上必须同时考虑可能的风险。为此，科睿唯安顾问团队基于OFF-X数据库，对于标靶及药物已观察到的不良反应，提取部分内容供参考。
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停刊预告
各位新药研发动态的读者朋友们，感谢你们长久以来的
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